关于均一性验证的疑问

beiwei5du

各位蒲友：

想咨询一下大家
1、对于非混合组分API是否一定有进行均一性验证呢？？？？我个人觉得这个应该看你本身API的特性（比如含量，活性，工艺）和后期针对的那种剂型吧！有看过新版GMP和GMP指南中有如下，《药品生产验证指南2003》中在563页有相关的说明。
2、若是对于API进行工艺验证，是否有相应的指导原则呢？？？（比如RSD设定、指标选取、取样位置的选取，取样数量的选取，取样量的选取等等），我有看到部分公司使用RSD≤10（针对各组分溶剂残留，水分，单杂，总杂等等），但是我不知道如何选取RSD。有查询到FDA发布的一个行业指南《powder blends and finished dosage units-stratified in process dosage unit sampling and assessment》其中有有将取样检测标准和Stratified In-Process Dosage unit data相结合的方式，具体的标准流程下图powder blends and finished dosage units 17，但是我不知道这个指南是否适用于原料药的均一性验证呢。

The methods described in this guidance can be used to monitor active ingredient homogeneity of powder blends and to ensure uniform content of the finished product for solid oral drug products.These methods are only one way to satisfy the CGMP and application review requirements for in-process testing to demonstrate adequacy of powder mix and uniform content of the finished product. The method assumes appropriate monitoring of all manufacturing steps as required by the regulations or application commitments. This guidance does not discuss the assessment of the potency and other attributes that can affect the finished dosage units, or the homogeneity of inactive ingredients. Formulations with extremely low dose and/or high potency may call for more rigorous sampling than that described in this guidance to assess the uniformity of powder blends or the uniformity of content of the finished dosage units.

如果适用原料药均一性的话，那么其RSD标准也不是≤10%啊（4%，5%，6%）？？？？

3、我有见过做原料药均一性验证的，仅仅是做化学均一性验证（比如单杂，水分，溶剂残留）。如果在做原料药均一性验证的话，个人觉得必须包括物理均一性（比如粒径分布），才能做化学均一性啊。（因为物理均一性是化学均一性的前提）。不知道是否是这样？？？
4、还有一个问题就是对于混合均一性，取样不在混合机中取样，将其物料放料至桶中或PE袋中进行相应的取样，是否合适？？（有了解其涉及的一个significant event)
Significant event is any operation during solid dosage production process that can affect the integrity of the in-process materials and, hence, their quality attributes. Transferring powder from a blender to a bin or from the bin to a hopper are two examples of significant events in the blending and compression process@hongwei2000 @意林枫 @石头968

beiwei5du

在这个procedure for sampling in process validation中有提到这个在混合设备里取样还是在出来后取样的问题，但是感觉这个“if it is not possible to perform sampling from blender”这个条件怎么确定？？？那么一般情况下是要求在混合设备内部直接进行取样的吧（这个文件错别字较多，可靠性感觉会存在问题）http://www.pharmaguideline.com/2 ... ess-validation.html

beiwei5du

附上最近接触的FDA关于均一性资料

郦无悔

LZ没有@上
@意林枫 @石头968

LZ总结得还是很详细的! 我的疑问是, FDA已经撤回了powder blends and finished dosage units这个指南, 那现在可依据的比较权威的是哪个呢?
http://www.gmp-compliance.org/en ... raft-Guidances.html

石头968

郦无悔 发表于 2016-1-14 12:00
LZ没有@上
@意林枫 @石头968

API均一性验证，要看API下一步用来做什么剂型？
1、无菌粉针分装的话，API均一性就包括了：含量、杂质、溶剂残留、水分、粒径……需要非常严格的均一性。
2、如果用来做液体制剂，有一个配液复溶的过程……要看哪些质量属性需要严格的均一性？主要考虑不均一对取样检测的误差，配液溶解后均一性就与API关系不大了。当然也不能影响溶解时限，否则配液工艺也没办法保证了。
3、做固体制剂，又不一样，自己可以考虑吧。
RSD≤10，我也不知道是宽还是严了，总之一刀切10%是不对的，大家可以根据API特性和用途制定更小的可接受标准。
4、物理均一性、化学均一性，没有什么前提不前提的说法，根据需要而定。
5、混合机中取样，属于中控检验，成品包装前取样，我觉得才具有代表性，当然大家还是默认混合机里面是最终均一的产品吧。

快活王

API均一性的话，一般是测含量和一个理化项目，如果有粒度要求的话，也需要检测粒度。有关物质一般不需要进行检测，主要是数值太小了，RSD太大，但是我们一个兄弟公司被客户提出了缺陷，要求检测有关物质的RSD，我们进行了整改，但是RSD的标准是根据自己的经验值定的。楼主找到的那个指南在2013年的时候作废了，2010版口服制剂的蓝皮书也是参引的这个指南，其实也没有指导意义了。
关于API从哪里取样，我认为可以分装到桶里之后逐桶取样，反正到现在还没有客户或审计官给提出过缺陷。

guolinger

呵呵，学习了

孙艳红

四楼和五楼说的很全面了，暂无补充

pq0501

学习了解下！

小金库

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devillin

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DD漫步』

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