前列腺癌新药研发异彩纷呈

毒手药王邓智先

前列腺癌新药研发异彩纷呈


治疗药物的局限性

　　新药开发呈多样性

　　前列腺癌是全球男性第二大最常见癌症。早期前列腺癌（Ⅰ/Ⅱ期）患者的预后良好，其5年后无进展生存期超过90%。然而，Ⅲ期和Ⅳ期患者被治愈的可能性非常低。以下将主要分析前列腺癌药物治疗的问题和新药开发的状况。

　　治疗药物的局限性

　　Ⅰ-Ⅲ期前列腺癌患者的标准治疗包括监测、前列腺切除术和放疗。对于Ⅳ期和Ⅲ期患者来说，手术或化学去势等雄激素剥夺疗法可以带来持续的病情缓解。第一代抗雄激素药物（如氟他胺和比卡鲁胺）具有此作用。

　　氟他胺适用于以前未经治疗或对激素控制疗法无效或失效的晚期前列腺癌患者，它可被单独使用（睾丸切除或不切除）或与促黄体生成激素释放激素(LHRH)激动剂合用。作为治疗局限性B2-C2(T2b-T4)型前列腺癌药物的一部分，氟他胺也可缩小肿瘤体积和加强对肿瘤的控制以及延长患者无病生存期。比卡鲁胺与促黄体生成素释放激素（LHRH）类似物或外科睾丸切除术联合应用于晚期前列腺癌的治疗。

　　不过，去势抵抗（其特点是雄激素受体2基因突变）将导致前列腺癌不可避免的发展成Ⅳ期，预后较差。历史悠久的转移性去势难治性前列腺癌（CRPC）标准治疗药物是多西他赛，有大约3个月的中位整体生存期改善效果。

　　近年来，一些新前列腺癌治疗产品推向市场，包括两个抗雄激素药物——杨森制药的Zytiga（abiraterone，阿比特龙）和Medivation公司/安斯泰合作开发的Xtandi（enzalutamide，恩杂鲁胺），其分别于2011年和2012年获得美国食品药品管理局（FDA）批准上市，代表了该领域的重大进展。阿比特龙通过抑制细胞色素P17来降低血清睾酮水平。细胞色素P17是睾酮生产中的一个关键酶，该药与强的松联合治疗晚期(转移型)、已经接受多西他赛化疗治疗的、手术切除难以根治的前列腺癌。恩杂鲁胺直接靶向作用于雄激素受体，抑制雄激素结合，对雄激素受体比第一代的非甾体类抗雄激素药物具有更高的亲和力，用于治疗去势抵抗性前列腺癌及多西紫杉醇治疗后病情恶化的患者。但是，雄激素受体突变（如单个F876L氨基酸取代）可导致患者对这些药物产生耐受性，而且这些药物价格昂贵（美国每年恩杂鲁胺服用成本8.9万美元，阿比特龙和恩杂鲁胺还未在中国上市）。

　　癌症疫苗提供了一个与众不同的治疗方法。癌症疫苗通过刺激产生对肿瘤广义的免疫反应，而不是直接发生细胞毒性反应。2011年，丹德里昂公司开发的Provenge（Sipuleucel-T）获准上市，这种以自体树突状细胞为基础的免疫疗法被美国食品药品管理局（FDA）批准用于转移性去势难治性前列腺癌无症状或症状轻微的患者的一线治疗，成为美国批准的第一个治疗性癌症疫苗。然而，受到该疫苗关键临床试验质量的质疑，以及每年治疗成本9.3万美元和复杂的使用方法影响，相对于其适中的治疗效果，其早期销售并不理想。

　　其他近年获得批准的前列腺癌药物有：安进的Xgeva(denosumab，地诺塞麦)和赛诺菲的紫杉类药物Jevtana（cabazitaxel，卡巴他赛），但其都因疗效一般而影响到临床应用。

　　新药开发呈多样性

　　目前正在开发的前列腺癌呈现出多样化的特点，开发中的大多数药物是用于治疗去势难治性前列腺癌。虽然一些产品（如Aragon制药处于Ⅱ期的ARN-509）依据的是已有的作用机制（直接作用于雄激素受体），但大部分晚期新药作用的新分子靶点具有高度多样化特征。正在开发的药物类别包括小分子、自体细胞注射疫苗、基于病毒的疫苗和单克隆抗体。

　　树突状细胞为基础的疫苗类新药开发也呈现多样化，如以病毒为基础的载体（不需要像Provenge那样在树突状细胞提取程序上耗费大量时间）已处于Ⅲ期临床试验阶段的药物有Bavarian Nordic公司的转移性激素敏感前列腺癌疫苗Prostvac（Rilimogene galvacirepvec）和Advantagene公司的局限性前列腺癌疫苗ProstAtak（AdV-tk+valacyclovir）。与安慰剂相比，Prostvac治疗去势难治性前列腺癌Ⅱ期临床试验显示，其改善整体生存期可达到前所未有的8个月，是使用Sipuleucel-T（4.1~4.5个月）所获益处的约2倍。

　　由于生长因子受体和肿瘤抗原等靶点特异性水平较高，因此治疗去势难治性前列腺癌单克隆抗体的开发也越来越多。这些药物包括百时美施贵的Yervoy（Ipilimumab），它通过阻断细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(CTLA-4)对肿瘤产生刺激免疫反应。

　　治疗去势难治性前列腺癌多靶点晚期试验的小分子激酶抑制剂有Exelixis公司的Cometriq（cabozantinib），目前研究正在进行中。

　　梯瓦制药的OGX-011（Custirsen sodium），可使肿瘤对化疗药物引起的细胞凋亡敏感增强，增加化疗药物的疗效；Active Biotech公司的ABR-215050(tasquinimod）通过调节髓系细胞的功能和改变肿瘤微环境而发挥疗效。这两种药物治疗前列腺癌的作用机制都比较独特，且都处于Ⅲ期临床试验阶段。特别是OGX-011，在治疗去势难治性前列腺癌Ⅱ期临床试验中可使受试者整体生存期延长7个月。ABR-215050在治疗去势难治性前列腺癌Ⅱ期临床试验的结果也表明可减缓疾病进展。

　　近期上市的药物如阿比特龙和恩杂鲁胺可提高转移性去势难治性前列腺癌患者的生存期。卡巴他赛和Sipuleucel-T对某些患者来说仍然是可行的选择。此外，最近获得FDA批准的镭223氯化物ProstAtak即将上市，其主要目标人群为以前治疗效果较差的患者。

　　随着激素敏感型前列腺癌新产品的上市，前列腺癌药物市场上的竞争将会更激烈，但难以与已获批准的去势难治性前列腺癌药物进行直接竞争。总体而言，全球前列腺癌药物市场预计将从2012年的41亿美元增长至2019年的82亿美元。大部分的增长预计将会来自处于临床晚期的产品和获得批准产品中治疗去势难治性前列腺癌药物。当然，未来获得批准的新药（尤其是治疗前列腺癌早期用药的病毒载体疫苗），也将为市场增长做出越来越多的贡献，癌症疫苗有望成为更加突出的药物类别。