注射剂澄清度影响因素文献汇总

囊萤映雪

注射剂澄清度影响因素


影响中药注射剂澄明度的因素及解决方法


中药注射剂是以中医药理论为指导，采用现代科学技术和方法，从中药、天然药物的单方、复方制剂中提取的有效物质制成灭菌制剂，是临床中治疗急重症的一种较好的速效制剂。它改变了以往中医中药传统的给药方式，结合了注射剂剂量准确、疗效迅速独特的剂型优点，给临床使用中草药带来了更广阔的前景。近年来，中药注射剂品种日益增多，使用范围愈加广泛，在其制备技术及质量控制等方面均有所发展与提高。但由于中药材原料品种、产地、成分本身的复杂性，中药注射剂的组分、剂量的特殊性及制备工艺、分析技术的限制等原因，近年来在临床用药中发现中药注射剂灭菌后或在贮存过程中产生色泽变深、浑浊、沉淀、乳光、澄明度降低，甚至降低药物疗效、影响临床使用等现象。

    澄明度是中药注射剂稳定性考核项目之一，也是评价其质量的主要指标，应该符合《中国药典》的规定。现试分析影响中药注射剂澄明度的因素，并提出解决办法。

    1 影响中药注射剂澄明度的主要原因

    1.1 杂质的存在 中药注射剂成分复杂，各厂家制备工艺不同，使有效成分的提取和杂质除尽有较大的差异。一般按有效成分或有效部位组方、投料的注射液，澄明度比较好，用净药组方、总提取物投料的注射液由于是多种成分的混合液，一些高分子化合物如色素、鞣质、淀粉、蛋白质、树胶、果胶、黏液质、树脂等以胶态形式存在于药液中。这些高分子化合物具热力学不稳定性及动力学不稳定性，致使中药注射液在加热灭菌时的高温下及放置过程中，会因胶粒凝结而产生药液浑浊或沉淀。例如：鞣质为多元酚的衍生物，溶于水和乙醇，具有还原性，其水溶液因加热或长时间放置，会氧化、聚合生成不溶于水的沉淀。鞣质具收敛性，能与蛋白质形成不溶性鞣酸蛋白，肌注含鞣质的注射液，局部组织能产生硬结，并有牵引痛和压迫痛。乳光的产生常由于含挥发油成分的水溶性较差及成分复杂，或该成分含酚、醛活性基团，遇光及空气易被氧化聚合引起，同时尚可出现沉淀及药液色泽变深。

    1.2 pH值的改变 药液的pH值与注射液澄明度关系很大。中药中某些成分的溶解度与溶液的pH相关，若pH不适当，则易使其稳定性下降，产生沉淀。有效成分是生物碱、有机酸、酚类、苷类的，在一定的pH值条件下较为稳定，若pH值改变，它们的溶解度也发生改变。若pH值调节不当，药液的碱性较强时，生物碱易析出；反之，酸性较强时，酸性成分及部分苷类易沉淀。另外，在加热灭菌或贮存过程中，由于一些成分易水解，如酯、苷类；一些成分易氧化，如醛类；一些成分易聚合，如酚类；从而产生酸性物质使溶液的pH值逐渐下降而使原已溶解的有效成分又析出。
1.3 药液浓度过高 中药注射剂一般浓度越高，则药液颜色愈深，溶液中有效成分及杂质的含量也愈高。如不同浓度的复方丹参注射液在5%葡萄糖溶液中的微粒数，会随着浓度的增加而增加。有的注射剂虽然配制时药液可暂时处于稳定状态，若温度、pH值等条件出现变化，则原来已溶解的成分又析出，澄明度下降。

    1.4 附加剂的使用 为使中药注射剂的稳定性增加或减少刺激等，在配制过程中常加一些附加剂，如吐温-80是常用的增溶剂，苯甲醇是常用的止痛剂，氯化钠用于等渗调解，以及常加入一些抗氧剂。如若使用不当，会产生相反的效果。例如用吐温-80作增溶剂，如果溶液中含少量的鞣质时，因其是多羟基化合物，与吐温-80的聚氧乙烯基可能产生络合反应，因络合物的溶解度小，而使其产生沉淀或浑浊；其次，注射液中加入如苯甲醇和氯化钠均能使吐温-80的“昙点”降低，同时加入苯甲醇和氯化钠，二者对吐温 -80的“昙点”降低的作用是相加的。“昙点”降低可使溶液浑浊。

    1.5 配伍的变化 ①复方药物的配伍：中药注射剂的处方中，常有多种药物配伍使用。在中药复方注射剂中，各化学成分之间存在着配伍变化，又是对澄明度都会产生影响。如复方三黄注射液中，金银花提取液中的绿原酸能与黄连、黄柏提取液中的生物碱反应，生成不溶性化合物。②与其它注射剂配伍使用：中药注射液之间由于成分相互作用产生配伍变化。如硫酸小檗碱和复方柴胡溶液、川芎嗪注射液、鱼腥草注射液等量配伍会产生沉淀。③与输液剂配伍使用：大输液在临床上多被作为载体，通过静脉滴注给药，配伍一种或多种药物。其中中药注射液与输液配伍后，由于所含成分复杂，受pH值及贮存时间等多种因素的影响，澄明度往往会发生变化。④中西药注射剂配伍使用：为增强疗效，临床上越来越多地将中药注射剂与西药如抗生素等配伍。因中药注射剂成分复杂，和西药配伍时，有时会产生沉淀。例如川芎嗪注射液等含生物碱的注射液和碳酸氢钠等碱性溶液合用时，由于pH值增高使生物碱游离产生沉淀。如维生素C由于具有酸性和具有强还原性，与中药注射剂配伍常发生反应，使微粒数增加。氟罗沙星注射液与穿琥宁粉针剂配伍后溶液出现白色浑浊，并有沉淀析出；与双黄连注射液配伍后溶液呈轻微浑浊。复方丹参、黄芪、路路通、参麦、刺五加、鱼腥草、红花注射剂溶于 0.9%氯化钠中，微粒数也会增加。

    1.6 生产过程中污染 中药注射剂在生产环节若不严格按国家GMP生产线设计，空气净化不达标、或交叉污染，单纯靠最终高温灭菌，不可能完全生产出合格产品。因为大多数细菌、霉菌、芽抱、病毒都很耐热，需120℃、140℃，30 ～40min才能杀灭，而中草药注射液又大都不耐热。一般灭菌以流通蒸气100℃、30min对某些细菌尚不能达到杀灭作用，贮存中细菌繁殖，影响澄明度和出现热原反应。制备用具、容器、附加剂、水等含有的金属离子，可作为某些化学成分氧化、分解的催化剂，有的会与药液中的一些有效或无效的成分发生反应，形成络合物，影响澄明度。

    1.7 使用过程不当 虽然使用一次性输液器，并经终端过滤，但现在市售一次性输液器对15μm以下的微粒均无明显除去效果。切割安瓿时消毒不正确或未作消毒处理，掰开即吸，则由于安瓿内负压，会将大量玻璃微粒吸入药液；或针头多次穿刺橡胶塞而使橡胶塞屑脱落。

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2 提高中药注射剂澄明度的方法

    2.1 去除杂质 ①合适的提取纯化方法：根据主要成分的性质，采取合适的提取纯化方法和操作工艺去杂和制备注射剂。如有效成分是挥发油，可用挥发油提取器提取出挥发油层，用这种方法易提纯，方法简单，澄明度好，或用水蒸汽蒸馏法分离出挥发油层。当有效成分是水溶性的如生物碱盐、苷类、有机酸盐、氨基酸，可用水提醇沉法；醇溶性成分的可用醇提水沉法。②热处理冷藏法：中药注射剂药液中所含高分子化合物胶体可在注射液灌封前，采用流通蒸汽100℃或热压处理30min，再冷藏放置一定时间，加速药液中胶体杂质凝结，滤过，除去沉淀后再灌封的热处理冷藏法，提高中药注射剂澄明度。③超滤法：超滤能定额地除去药液中的大分子杂质，中药注射液中诸如黄酮类、生物碱类、总苷类等成分，分子量均在1000以下，因此，用1～3万分子量的超滤膜超滤，注射液澄明度可改善，且有效成分较其他精制方法损失少。

    2.2 调节合适的pH值 每一种注射剂都在一定的pH值范围内比较稳定。因此，可根据药物的性质调节其稳定的 pH值。一般有效成分是碱性的(如生物碱)，药液宜调至偏酸性(pH4～5)；有效成分是酸性的(如有机酸)或弱酸性的(如蒽醌类)，药液宜调至偏碱性(pH7.5～8.5)。如苦参总碱注射液，在pH4.2时最稳定，澄明度好，虽经70℃放置 50日含量无下降，用恒温加速法预测有效期3年。此外，汉肌松注射液(pH4.5～6)、盐酸川芎嗪注射液(pH2～3)、益母草注射液(pH5～6.5)、积实注射液(pH4～5)、黄芩注射液(pH7.5～8)、何首乌注射液(pH7～8)较为稳定。可加入适宜的pH调节剂调节溶液的酸碱度。

    2.3 合理配伍 在配伍使用之前，最好能先做交叉配伍试验。确实需要中药针剂与西药配伍治疗时，应注意选择药品说明书中规定的输液，注意配液方法和配制顺序、加药方法。有的可改变混合次序而避免沉淀；或将溶液适当稀释后再混合。

    2.4 合理选用附加剂 合理选用助溶剂、增溶剂增加药物的溶解度；加入适量的抗氧剂防止药物的氧化、分解、聚合；通入惰性气体如N2驱除氧气防止氧化反应的发生；加入金属络合物如EDTA除去微量的金属离子；采用合适的助滤剂如针用活性炭、滑石粉、滤纸除去多余的挥发油从而消除乳光现象。

    2.5 严格控制生产 必须严格按GMP要求，无菌操作，尽量避免污染；使用SDA规定的丁基橡胶塞。

    2.6 使用时的条件 输液器、注射器等都需选用信誉好的厂家的合格产品；病房中要减少人流、物流和保持地面清洁。

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影响注射剂澄明度因素探讨






         

摘要：对影响注射剂产品澄明度的因素进行分析，并提出解决问题的对策与建议，以确保注射剂产品的澄明度合格率，最大限度地提高注射剂产品质量。



关键词：注射剂 澄明度  因素  环境  生产工艺  质量  



引言：注射剂的澄明度就是注射剂的透明度，即注射剂的澄明情况及有无异物。导致注射剂产品澄明度差的原因大多是药液中存在的白点、色点等肉眼可见微粒以及异物、结晶等。其中微粒和异物对人体有很大危害，可直接造成血管堵塞，引起局部出血、水肿、血栓、静脉炎以及引起热原过敏反应等疾病，严重时可致人死亡。可见，注射剂产品的澄明度是否合格直接关系到病人的用药安全性。因此，保证注射剂澄明度符合药典规定是药品生产管理的重要工作之一。由于注射剂在整个生产过程中有许多可变因素，所以，发现、分析和解决影响澄明度的因素是当务之急的工作。以下是对影响注射剂产品澄明度的因素及解决问题的对策的探讨：

1.洁净室的环境

1.1影响因素

这是影响注射剂产品澄明度的重要因素之一。如果洁净室的环境达不到要求，比如尘埃粒子数不合格；相邻房间以及房间与外界压差不合格等，必然都会使整个生产过程，包括洗净的玻瓶、配制用的原辅料以及直接与药液接触的设备设施、容器具等，甚至过滤好的药液在灌装过程中受到不洁净空气的污染，最终影响注射剂产品的澄明度。

1.2解决方法

洁净室环境、设备设施应达到相应级别要求，而且应做好空气净化系统的维护保养工作；在洁净室内的所有操作都应严格遵守标准操作规程，尽量维护洁净室的环境卫生，比如在洁净室操作时减少走动，更不能跑动，减小动作幅度，少说话等，做到对空气净化系统最基本的清洁维护保养；在生产期间应维持空调风机的正常运行，实时监控，在非生产期间也应该定期进行开机运行维护；另外，定期对空气净化系统的验证也是GMP强调的，因为这是减少甚至避免注射剂产品被微粒污染的有效措施之一。

2.生产工艺

2.1料液配制工艺

2.1.1影响因素

工艺配方和配制过程直接影响到注射剂产品的澄明度，完善的料液配制工艺可保证注射剂产品的澄明度达到最佳状态，如果工艺配方各组分之间相互反应生成沉淀物质；原辅料化学性质不稳定；物料添加顺序不同；加入溶剂的量不同等，都可能导致注射剂产品澄明度不合格。

2.1.2解决方法

在药品研发阶段要进行充分的调研和大量且周全的试验，并考虑到生产过程中的最差条件，使得经批准的生产工艺尽可能完善；配液时严格按规定操作；在实际生产过程中，对研发阶段不够完善的配制工艺还需要不断完善。

2.2工艺用水

2.2.1影响因素

工艺用水质量直接影响注射剂产品的澄明度。如果工艺用水质量差，会造成清洁灌封设备，清洗灌封容器具、工具、内包材等质量不高，引入异物，使注射剂产品澄明度合格率下降；还会造成配制的药液澄明度差，虽然经过过滤工序，但是仍有隐患。

工艺用水的温度也会影响注射剂产品的澄明度。在药液配液及过滤时温度越高，澄明度反而越差，这与原辅料的质量及其溶解度有关。比如氯化钠在水中的溶解度随温度的升高而变化不大，但氯化钠中的杂质如氯化钙、氯化镁、氯化钾、溴化钾、溴化钠等的溶解度则随温度的升高而增大。配液或过滤时如药液温度过高，杂质随药液通过滤膜，温度降低后溶解度下降，就会形成白点、白块等，使产品澄明度合格率下降；工艺用水温度过高还会影响胶塞清洗的质量，容易使胶塞表面发粘，变脆，易落屑，影响注射剂产品的澄明度；工艺用水温度过高还会加快连接管道的硅胶垫圈等设备设施老化速度，容易导致白点和白块的产生。

2.2.2解决方法

应该认真按照GMP要求，严格遵守标准操作规程来制备，确证工艺用水质量；定期对工艺用水设备设施清洗灭菌；实时监控工艺用水的杂质、PH值、电导率等参数；利用折叠式精密滤芯过滤清洗用注射用水、纯化水及与注射用水储罐、纯化水储罐接触的空气，更好地改善工艺用水的澄明度及接触工艺用水储罐的空气质量；在用水终端，如器具清洗、胶塞清洗等关键岗位使用折叠式精密滤芯过滤器，严格控制与药液直接接触的内包材、容器具的清洗工艺用水质量；利用微孔滤膜有效过滤药液，保证药液质量。

对于工艺用水温度高带来的隐患，可以采用一定的装置降低工艺用水的水温；使工艺用水温度对设备设施及胶塞清洗的影响降低，实现用冷配法配制药液，有效地控制溶液中的白点、白块数。



2.3灌封工艺及设备

2.3.1影响因素

现在制药企业大多使用洗烘灌联动设备，实现了从洗瓶、烘干、灌装到封口多道工序的生产联动，缩短工艺过程，减少了交叉污染，当然能有效提高注射液的生产质量和效率。但有些联动设备，特别是灌封设备直接暴露在相应洁净区域空气中，对于空气质量要求很高，而且操作人员在操作中的动作会扰乱空气流，将可能污染产品澄明度的微粒带入玻瓶、胶塞等直接与料液接触的内包材及工器具，影响产品的澄明度。

2.3.2解决方法

可以采用在灌封设备上使用先进的局部层流装置，如局部层流罩，解决以上问题。

3.原辅料、内包材、清洁工具的选用

3.1原辅料的质量

3.1.1影响因素

原辅料质量也影响注射剂产品的澄明度。由于原辅料在细度、色泽及澄清度等方面存在好坏之分。此外，某些原辅料纯度不够，含有微量杂质，这些杂质在灭菌时就会形成胶状沉淀，从而影响产品的澄明度。

3.1.2解决方法

在采购原辅料时应多对比选择原辅料质量较高的生产厂家的产品。对于有企业自已合成原料的，在合成环节要特别注意保证原料药合成的质量，有效控制其澄清度等参数，保证其纯度。

3.2内包材的质量

注射剂的包装尤其是直接接触药品的内包装材料，对注射剂的澄明度起到决定性的作用。

3.2.1玻瓶质量

3.2.1.1影响因素

现在制药企业大多使用的玻瓶属于低硼硅酸盐玻璃瓶，化学性能比较好，但是，因为是玻璃制品，在运输过程中容易破损，而且如果包装不完整，引入异物，那么，异物和碎瓶渣如果带入生产线，必然影响产品澄明度。

3.2.1.2解决方法

在选择玻瓶时应注意玻瓶质量，在使用前注意玻瓶包装的完整性及玻瓶的完好情况和脏污情况，如果一箱内碎瓶数太多的或是玻瓶太脏，建议不要使用，避免过多异物、碎瓶渣带入生产线内影响澄明度。现在玻瓶清洗一般采用超声波洗瓶机，超声波在水中形成周期性振动，使粘着于瓶壁的玻屑等微粒受到几万至几百万次强烈的冲击而脱落，收到较好的清洗效果，操作者需密切关注设备的运行状态，保证洗瓶效果，提高注射剂产品的澄明度合格率。

3.2.2胶塞质量

3.2.2.1影响因素

目前注射剂产品中多使用丁基胶塞。虽然其具有吸湿率低，化学性好，气密性好，无生理毒副作用等优点，但是，一方面在清洗过程中，如果清洗水温度过高会使丁基胶塞表面发粘，变脆，易落屑，而清洗次数太多，清洗过程过于剧烈，则易破坏其表面分子结构，产生较多胶丝、胶屑。

另一方面为了便于丁基胶塞分装和压塞，在制造过程中需进行硅化处理，其硅油含量的多少直接影响到注射剂产品的澄明度，所以必须对丁基胶塞进行严格的检验、控制与处理。

3.2.2.2解决方法

对于人工清洗的力度及清洗方法等不好把握的情况，可以改变传统人工清洗的方式，用具有效果好、效率高等优点的超声波胶塞清洗机来代替。既能减少胶塞间的相互摩擦，又解决了传统工艺对胶塞死角难以清洗的困难，能有效地提高产品澄明度合格率。

对于硅油问题，可以选择免硅化胶塞，免硅化丁基胶塞除了可以避免硅油影响外，还具有减少尘埃吸附，降低摩擦胶屑微粒的产生等优点。

3.3 清洁工具的选用

3.3.1 影响因素

     目前GMP车间清洁大多使用丝光毛巾，它是采用长纤维光棉纺织而成的，虽然有吸水性好、不易掉纤维、毛，可反复洗涤使用等优点，但在实际使用过程中，发现因为清洁设备设施等后会残留部分纤维、毛，影响产品澄明度，而且使用寿命短。除了丝光毛巾，还有一部份使用导电布与丝光毛巾缝合而成的无尘丝光毛巾，虽然很大程度上解决了掉纤维、毛的问题，但是存在吸水性不好，也容易破损等缺点，可以造成清洁不到位，留有异物、微粒等带入产品中影响澄明度。

3.3.2 解决方法

     可以使用由100%聚酯纤维双编织而成，表面柔软，易于擦拭敏感表面，摩擦不脱纤维，具有良好的吸水性及清洁效率的无尘抹布。

4.过滤

4.1影响因素

在注射剂生产中,药液在灌装前要经过过滤环节，而过滤质量对澄明度起着举足轻重的作用。实践证明，对于小批量药液过滤采用微孔滤膜过滤器效果较好，因为其具有滤膜孔径小到能截留细菌，吸附性小，不滞留药液、溶出物少等优点，但是如若微孔滤膜质量差、厚薄不均，或是因为过滤器安装时操作不当，都会影响过滤质量，影响药液澄明度。

4.2解决方法

应该选择效率高、技术先进、安全可靠的过滤器和质量好的滤膜；微孔滤膜过滤器在使用前后进行气泡点试验是非常必要的，可以及时发现滤膜是否有泄漏；还需要定期对微孔过滤器进行外观完好性、完整性试验、保压试验、气体扩散试验等进行验证，确保过滤效果能满足澄明度要求及工艺要求。

5.管道输送

5.1影响因素

不锈钢的稳定性与耐腐蚀是相对的，管道、储罐表面被水和料液长期侵蚀，保护钝化膜被破坏，金属离子游离到水或料液中；管道连接处的垫圈，因为长期高温灭菌再加上料液等的腐蚀性，也会产生杂质进入水或料液中，金属离子、杂质等进入水或料液中后形成白点或者白块，严重的还会出现絮状物，致使注射剂产品的澄明度下降。

5.2解决方法

定期对整个车间的管道输送系统进行维护检查，及时清洗或更换可能会产生污染的管道及垫圈等配件。

6.操作人员

6.1影响因素

操作人员是造就澄明度的首要因素，在生产工艺基本成熟，并满足规定的质量要求的情况下，操作者操作技能各有差异，如果对设备及工具使用不当，造成不正常的机械摩擦、碰撞，人为地导致不溶性微粒引入；进入洁净室人员未认真按规定着装、头皮露出、工作服不洁造成污染；没有严格按照工艺规定进行操作，造成容器具处理不清洁，过滤不澄明引入不溶性微粒；员工情绪、健康等客观因素影响员工工作技能发挥等都会导致澄明度不良品增加。

6.2解决方法

制定相关的操作管理文件规范人员的操作；加大培训力度，鼓励自我学习，互相学习，通过基础知识、操作技能等各类学习来提高操作人员的综合素质，对提高注射剂产品质量也是很关键的。



通过以上的探讨、分析，不难发现影响注射剂产品质量尤其是澄明度的因素很多。近几年，我们将探讨分析结果成功应用到注射剂生产中来，使得注射剂的合格率有了明显的提高，较前几年90％左右的合格率提高到了现在的近98％的合格率。注射剂产品在生产过程中的可变因素较多，只有在生产过程中不断完善生产工艺，并严格按《药品生产质量管理规范》的有关要求去实施，严格按SOP标准操作规程操作，不断分析、发现、解决影响澄明度的各类因素，严格控制影响注射剂产品澄明度各环节，才能最终保证和提高注射剂产品的澄明度，才能最终保证患者用药安全并给企业带来稳定的经济效益和无限的发展空间。

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头孢类注射剂相溶性成焦点 破解澄清度难题





2008年06月23日08:32 科技日报




　　最近，中国药品生物制品检定所抗生素室主任、研究员胡昌勤正在为解决头孢类抗生素不良反应问题而忙碌。去年初，来自国家药品不良反应检测中心的监测数据显示，抗生素类注射剂的药物不良反应发生率高，而其中头孢曲松钠等头孢类产品在有效期内质量检测不合格率比较高。胡昌勤表示，为找到头孢类产品质量检测不合格率居高不下的原因，他已经带领中国药品生物制品检定所抗生素工作室的工作人员潜心研究了近两年，目前，头孢类注射剂不合格的主要指标———澄清度不达标的原因已经基本清楚：普通丁基胶塞与头孢菌素的相溶性较差是主因。

　　破解澄清度难题

　　胡昌勤介绍，根据我国药典标准，国家有关部门在对头孢类注射剂产品进行质量检测中，有一个项目为药液的澄清度的颜色，即药液在有效期内不能出现混浊、变颜色现象。药品一旦出现这些现象，就被视为不合格产品。然而，从头孢类注射剂产品的质量检测情况来看，液体浑浊、变色发生率很高。头孢类注射剂一旦发生浑浊、变色现象，就可能引发药物的不良反应。胡昌勤认为，导致头孢类制剂溶解后浑浊的主要原因是丁基胶塞与药液的相溶性不好。

　　有关资料显示，丁基胶尽管在洁净度、化学稳定性、气密性和生物性能上都优于普通橡胶，但是由于配方复杂及所加原材料浓度梯度的关系，丁基胶塞在对一些分子活性比较强的药物进行封装后，胶塞中的部分溶出物会慢慢释放，被药物吸附，这样就产生了胶塞与药物的相溶性问题。药品溶解后溶液的澄清度超标与样品在临床中出现的过敏等毒副反应有关。

　　上海市食品药品包装材料检测所也曾经专门对头孢类抗生素与国产丁基胶塞的相溶性做过试验。结果表明，产品在有效期内存储时间加长与澄清度指标超标成正比。这说明，澄清度问题的形成与两方面因素有关：一方面可能是药液质量不稳定，随有效期内存储时间延长而出现澄清度问题；另一方面是胶塞与药液的相溶性不好，随着储存时间的延长，发生化学反应而出现澄清度问题。

　　胡昌勤表示，国际市场上，丁基胶塞的品种非常多，选择性非常大。国内相关部门尽管为企业更换丁基胶塞给予两年多时间的过渡期，但是胶塞的品种较少，药企可选择余地不大。另外，我国的相溶性试验水平也与国外有一定的差距。

　　寻求妥善解决之道

　　“在我们课题组为解决澄清度问题忙于实验的时候，江阴兰陵主动联系了我们，推荐他们的专利产品———覆膜胶塞。实验表明，头孢类产品使用覆膜胶塞后，澄清度指标大为提高，基本上不会出现浑浊、变色现象。其实，国外早就将各种高分子材料用于覆与（涂）技术生产的复（涂）丁基胶塞了，这种胶塞能够很好地解决相溶性问题。由于药液与丁基胶塞之间有膜隔离，丁基胶塞中的活性物质无法释放，这种胶塞被称为通用覆膜胶塞。兰陵的覆膜胶塞就是沿着这一思路研发成功的。”胡昌勤说。

　　据了解，丁基胶塞覆膜具有众多的优势：覆膜胶塞是在原丁基药用胶塞的基础上，将胶料与膜在高温高压条件下同步热合而成，杜绝了任何化学黏剂对输液制剂的潜在危害；膜材料的独特性使胶塞表面光滑，避免或减轻了一般药用丁基胶塞存在的最大弱点———胶塞表面静电吸附使胶屑及其他微粒难以清洗，并消除了因胶塞表面硅化而引起的挂珠及假性微粒的增加，以及硅油对某些药品造成的不安全隐患。

　　江阴兰陵瓶塞有限公司董事长华国平一直对历经6年、投入近千万元研发覆膜胶塞的决定无怨无悔。他表示，开发这个产品的初衷非常简单，就是要用科技来解决中国头孢类注射剂、治疗性输液、中药复方制剂澄清度（浊度）在有效期内超标的难题，填补国内空白，让老百姓用上安全的药品。兰陵的覆膜材料选用涤纶膜和特福龙。这些膜具有极低的气体透过性、极强的耐水蒸气透过性、很高的耐化学药品性和耐热老化性，其内在洁净度高、耐臭氧及耐候性好、辐射消毒性稳定，且无毒、无味、无污染。

　　目前，有的企业也提出了其他解决澄清度难题的方案，比如全清洁生产。胡昌勤表示，从实验情况来看，全清洁生产只能解决澄清问题，即外在的物质难以进入药品，肉眼看不到杂质、颗粒，但并不能解决澄清度问题。澄清度是随着时间的推移，丁基胶塞中的释放物与药物发生强吸附作用的反应，问题的源头在包材上。

　　目前，尽管胡昌勤认为已找到解决头孢类澄清度的原因，但是由于覆膜胶塞价格高于普通丁基胶塞近一倍，上游注射剂生产企业在利润微薄的情况下不愿使用覆膜胶塞。“我们一直向有关部门呼吁，通过产品价格的调控来推广覆膜胶塞的使用，毕竟药品安全是关系民生的大事。”胡昌勤说。

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中药注射剂澄明度影响因素的探讨（转）




李林鲜1，王勇2
1中国药科大学 (210038)
2南京金陵制药厂 (210038)
E-mail：llx1222@163.com
摘要: 本文介绍了中药注射剂在生产过程中的影响澄明度的因素.在分析过程中以生产流程为主线，重点阐述了各个生产环节对澄明度的影响及提高澄明度的有效措施。

1. 引言
中药注射剂是以中医理论为指导,采用现代科学技术和方法,从中药材中提取的有效物质制成的灭菌制剂.由于中药材原料的质量参差不齐,中药注射剂的组分,制备工艺的复杂性,造成中药注射剂在灭菌后或贮存过程中产生色泽变深、浑浊、沉淀,澄明度下降,很难达到质量可控.澄明度问题也就成为药学工作者最关心的问题.
澄明度是注射剂的重点考核项目之一,在《中国药典》2005版中已将澄明度的考核项改为可见异物考核,这点和英国药典和美国药典保持了一致. 本文现就影响澄明度的关键因素进行系统的分析和综述.
2. 影响澄明度的因素
2.1 原料药材质量的优劣
中药注射剂的原料绝大多数是植物药材,药材中的有效成分随品种、产地、采集季节的不同而相差甚大, 这也给中药注射剂的质量可控性造成了一定的困难.故在选择原料药的时候必须保持产地和品种的一致性,可根据指纹图谱等有关标准选择质优的药材,以保证原料药材的质量,确保有效成份的含量,有利于控制澄明度.
2.2 提取工艺的选择
目前常用的提取和纯化方法有水提醇沉法、醇提水沉法、蒸馏法、离子交换法、超滤法等.在工艺的选择上,应根据药材本身的特性,药材的配伍,选择既合理又经济的提取纯化工艺.比如药材的挥发油中含有的有效成份较多,且符合相关标准,那么可以选择蒸馏法进行提取,如果采用水提醇沉法,不但提不出需要的有效成份,而且还会带来很多的杂质.
2.3 配伍不当
对于一个复方制剂来说,配伍的好坏不仅直接决定了药物的疗效,而且对药物的质量和稳定性起着相当重要的作用.如复方三黄注射剂中,金银花提取液中的绿原酸能与黄连,黄柏提取液中的生物碱反应,生成不溶性化合物[1].这种配伍不当对澄明度带来了很大影响,故在制备之前,应进行方剂配伍实验,以防止配伍不当对澄明度造成的影响.
2.4 配药环境

根据国家GMP的有关规定,配液过程必须在万级洁净区中进行.在静态条件下,尘埃粒子数,浮游菌数或沉降菌数必须符合GMP的规定,如果洁净区内的条件不能达到相关规定,在药液配制过程中必定会有尘埃或者浮游菌落入药液中,从而影响到澄明度.
2.5 溶液PH的改变
在注射剂的制备过程中,PH值对药物稳定性起着至关重要的作用,其质量的一切变化如水解、氧化、变色、分解等都与PH有关.虽然在国家药典中对 PH值的控制有严格的规定,但是由于药物的组成和结构不同,具体物化性质也有很大差异.如赵广平等人在实际生产中发现硫酸罗通定注射液的PH值必须严格控制在2.8～3.0之间,才能解决在贮存过程中的色泽变黄问题[2].中药中某些成份的溶解性与溶液的PH值也有很大关系,选择合适的PH值,能保持有效成份的溶解,利于澄明度的合格.药液的碱性较强时,生物碱易析出,故通常将含生物碱的溶液调至PH 值为4～5之间,如果酸性较强时,部分苷类有机酸也可沉淀,一般将其PH值调至8左右.另外在加热灭菌过程中,由于一些成份易水解,如酯、苷类,或易氧化,如醛类,易产生酸性物质,使得溶液的PH值降低.赵敏华等发现清咳液中含有多种苷类，随着PH值降低而催化水解生成苷元，产生浑浊 [3].在生产过程中,我们应对具体的药物作具体分析,做有关PH值与药物稳定性的相关性实验,调节加入辅料的类别和剂量,才能达到理想的稳定性和澄明度.
2.6 辅料的质量与配伍情况
在注射剂处方中,除了主药本身的稳定性之外,辅料的质量和配伍情况对整个处方的稳定性和安全性都有着重要的贡献.如吐温-80是常用的增溶剂,苯甲醇是常用的止痛剂,氯化钠用于等渗调节,亚硫酸钠是常加入的抗氧剂.但如若辅料使用不当,会产生相反的效果,在注射剂中加入苯甲醇和氯化钠均能使吐温-80的昙点降低,而昙点降低会使溶液浑浊.石进涛在板蓝根注射剂和茵栀黄注射剂的研究中发现,在以多元醇作为溶剂的注射液中加入氨基酸可以有效地起到增溶和稳定PH值的作用,从而免去由于吐温80质量不稳定造成的安全问题[ 4] [5] .进行处方设计时,使整个处方的稳定性符合标准是首要问题,但也要考虑辅料的稳定性和安全性给处方带来的影响,这会直接影响注射剂的质量和澄明度.
2.7 安瓿的质量和前处理
玻璃安瓿主要成份由二氧化硅和金属氧化物组成,二氧化硅的结构为四面体网状结构,金属氧化物填充在这个骨架里,呈松散状,因而药液与玻璃表面长期接触的过程中经常会析出微量的游离碱和金属氧化物,影响注射剂的质量.此外, 邹秀敏等在研究中发现,安瓿的耐酸碱性的差异会产生脱片现象,耐热性差的安瓿在灌封和加热灭菌后往往会发生爆裂、脱屑、漏气现象. 安瓿在灌封时由于对口不准产生的玻璃屑等都会影响到中药注射剂的澄明度问题.鉴于安瓿在贮存过程中的脱片问题,清洗前的预处理时一个不可忽略的问题,黄晓丹等人在对提高注射剂澄明度的方法中指出,用弱酸溶液浸泡安瓿,可以有效的使瓶内灰尘和附着的污物落入水中,易于清洗,同时也可让玻璃表面的硅酸盐水解,微量的游离碱和金属离子溶解,提高安瓿的稳定性,澄明度明显提高[6].陈昆南在实际工作中采用超声波洗涤法对安瓿进行预处理,达到了很好的清洗效果,抽查不合格率明显降低,灯检合格率显著提高[7]. 安瓿的清洗是否干净直接影响澄明度,对安瓿清洗前的预处理会显著提高澄明度的合格率,在实际工作中应选择质量好的安瓿和预处理方法以提高澄明度.
2.8 灌封的工作状况
在灌封拉丝口的时候, 安瓿内壁粘有的药物被烧焦而出现的黑色斑点,称之为焦头.如果焦头没有被检出,在长期的贮存过程中,焦头很容易掉入药液中,引起块状物的出现.根据国家新颁布的《可见异物检查法》中对可见异物检查的相关规定,焦头的现象是不允许出现.在实际生产过程中,出现焦头的原因主要有: (1) 灌封针头修磨不佳,易产生针头挂液现象,灌针进出的药液会碰粘安瓿壁.(2) 灌针药液流出的角度不对,药液会溅到安瓿瓶口内壁.(3) 调整灌液器时,药液喷射太快易反弹而溅到安瓿瓶口内壁.(4) 灌针扭曲,同心度不好,也会使灌针上药液碰粘瓶壁.(5) 安瓿在行走梁上的位置不垂直,前后左右倾斜而引起灌针药液进出安瓿使经常碰粘瓶壁.张京军在对灌封机的研究中发现,通过改进灌针的支架,可以对每根灌针的位置做具体的调整,使每根灌针都能准确无误的进出安瓿灌液而不碰到内壁,大大减少了焦头的产生[8].此外,在灌封过程中很容易出现倒瓶现象,这不但会使生产效率降低,产生很多废瓶,而且会产生很多玻璃碎屑,影响澄明度.在实际工作中提取工艺,配液条件都很好控制,影响澄明度的主要因素就是仪器的工作状况,特别是灌封环节,应该重点把握.
2.9 灭菌条件的影响
灭菌是整个生产过程中影响澄明度的最后一个环节,选择合适的灭菌条件可以很好地提高澄明度.谢六生等在研究中发现,高温灭菌条件下,药液中部分常见离子（如Cl-.OH-等）腐蚀玻璃,形成偏硅酸和氢氧化硼沉淀,致使成品中微粒数增加,澄明度下降,温度越高,时间越长,腐蚀越严重[9]. 该研究表明,在保证灭菌质量的前提下,采用适当的灭菌温度和时间,避免不必要的高温和时间延长,有利于提高注射剂的澄明度.郁建生等在对草珊瑚注射液的研究中发现，该注射液的PH值在4～6时黄酮的含量较稳定，蒸汽灭菌30min后，药液的PH值明显下降，直接影响到黄酮的溶解的量，澄明度降低[10].在灭菌时应根据药液具体成份进行分析,选择合适的灭菌温度和时间,才能获得好的澄明度.
2.10 其它影响因素
由于中药注射剂成份复杂,提取分离往往不能得到单一成份,加之所含化学成份各异,中药注射剂产生浑浊和沉淀的因素很多.金属离子,配制过程中的容器及设备,操作人员的素质等都与注射剂的质量有关.曹勇刚发现甘草酸单铵盐遇金属离子会自身微量水解,生成甘草次酸而析出,澄明度明显降低[11]. 据文献报道,在强光照射下，草珊瑚注射液的总黄酮的含量明显降低，对注射液的稳定性影响很大.除了金属离子和光照外,为了提高澄明度加入的活性炭对药液有效成份的含量也会造成很大影响，王文清等发现，活性炭对磷酸川芎嗪具有吸附作用，随着活性炭用量的增加，磷酸川芎嗪的含量明显下降[12].在生产过程中,须强调整个过程设备的正确使用,提高操作人员素质,严格按照GMP的标准操作，注射剂的澄明度和稳定性都会明显提高.

3 结语
中药注射剂澄明度的影响因素从药材的质量,提取工艺到配液,洗瓶,至最后的灌封,灭菌都有影响,在实际工作中,应该具体分析目前生产所面对的问题,分清主次,各个环节逐个盘查,才能得到澄明度良好的产品.随着中药制剂技术的不断发展和创新,人们对生产管理和质量控制的能力也将逐渐增强,澄明度问题也将很好的解决,更好地保障人们的用药安全.
参考文献:
[1] 曹春林 .中药药剂学[M].上海科学技术出版社,1986.
[2] 赵广平等. PH值对注射剂产品稳定性影响的探讨[J]. 山东医药工业. 1994,13(2):23-24
[3] 赵敏华，罗海宇等. PH值与清咳液澄明度的关系[J]. 中华综合临床医学杂志. 2003.5（4）:29
[4] 石进涛. 中草药的增溶与混悬－板蓝根注射剂的澄明度研究[J]. 中草药. 1995,26(9):474-475
[5] 石进涛. 中草药的增溶与混悬－茵栀黄注射剂的澄明度研究[J]. 中草药. 1996,27(3):152-153
[6] 黄晓丹,郑义民. 影响注射剂澄明度因素的探讨[J]. 中药材. 2001,24(10):756
[7] 陈昆南. 提高小容量注射剂澄明度合格率的探讨[J]. 广东药学院学报. 1997,13(4):245-255
[8] 张京军. 浅谈安瓿封口”焦头”问题的改进[J]. 机电信息. 2004,6(66):51
[9] 谢六生,毛和平等. 灭菌条件对氯化钠注射液中不溶性微粒的影响[J]. 兰州医学院学报. 2003,29(4):17-18
[10] 郁建生,李英伦. 草珊瑚注射液稳定性试验研究[J]. 四川农业大学学报. 2005.23（6）:472
[11] 曹勇刚,李会兰. 金属离子对强力解毒敏注射液澄明度影响[J]. 陕西中医学院学报. 2003.26(5):66-67
[12] 王文清，李永进等.温度与活性炭对磷酸川芎嗪氯化钠注射液含量的影响[J]. 医药导报. 2004.23(10):765-766
[13] 邹秀敏, 陆海宁. 安瓿瓶贮运过程中放置状态对制剂质量的影响[J]. 中国药业. 2000,9(11):35-36
[14] 周超凡，徐植灵等. 从中药组成看中药注射剂[J]. 中国中药杂志. 2006.31(11):951-953
[15] 陈功平. 最终灭菌与非最终灭菌小容量注射剂工艺设计的探讨[J]. 医药工程设计杂志. 2002.23(5):26-28

新源GMP

搞这么多文献，真是晕，

181982200

好文章 学习收藏

181982200

找时间我也总结一下  我自己感觉作中药注射剂还是有心得体会的

181982200

自己做了多年   至少也有10个品种的中药注射剂吧，其实中药注射剂  关键一点 药材质量要好  来源要稳定  工艺一定要实际验证  。

xbtxyldy

囊萤映雪 发表于 2013-2-27 22:24
中药注射剂澄明度影响因素的探讨（转）

可以根据各类文献先做一个风险分析，谢谢分享！

学而不卷

学习学习

奥斯丁V

资料太好了，学习了

qyhmj

好资料，值得收藏学习，生产上的很多问题值得研究。谢谢

lixiujuan

刚好在做这方面的研究，感谢楼主的分享，多多学习

小金库

谢谢分享。