2025版中国药典下的水系统生物膜监管升级，企业轻松应对策略

奥克泰士医药

摘要

本文重点介绍生物膜的形成过程与危害，并分析2025版《中国药典》下的生物膜的监管升级、控制策略革新、污染控制与预防的关键点。

关键词

水系统、制药用水、制药用水系统、生物膜、生物膜清除验证、微生物限度、纯化水、注射用水、微生物、中国药典、医疗器械、洋葱伯克霍尔德菌、铜绿假单细胞、消毒杀菌、奥克泰士杀孢子剂、消毒剂、纯化水系统

一、生物膜的形成过程及危害

（一）什么是生物膜？

生物膜（也被称为生物被膜）是微生物分泌于体外的高分子聚合物（常见的病原体包括细菌、真菌、病毒、原生动物和致病性蓝藻，都参与了生物膜的形成）。

常见于制药、医疗器械、食品、化妆品行业的生产或水系统中，其存在可显著提高微生物对恶劣环境和消毒剂的抗性，而且生物膜较难被彻底清除。

一旦生产或水系统遭受微生物污染，并产生了生物膜，就极易导致系统在常规清洗、消毒后，微生物依然频繁超标，并带来相应的质量隐患。

（二）生物膜的形成过程

生物膜的形成是一个复杂的动态过程，包括吸附、定植、发展、成熟和主动分散等阶段。

沉降：浮游的微生物是无法产生生物膜的，只有当微生物沉降于设备表面，才会产生生物膜。而设备中沉降的菌落数与设备表面的粗糙度、生产环境、清洁和消毒频率有直接关系。

细菌间的粘附：当设备表面有大量的沉降菌时，能够产生生物膜的绿脓杆菌、芽孢杆菌以及葡萄球菌等细菌便开始分泌胞外聚合物。由多糖、纤维蛋白、核苷酸及磷脂组成的胞外多聚物会形成荚膜，并相互粘附，逐渐形成黏液层。

繁殖：黏液层中微生物不断繁殖，胞外聚合物增多并逐渐形成生物膜。

生长/成熟：生物膜帮助膜下的微生物进行能量、物质与信息的传递。生物膜成熟后会逐渐吸附更多浮游微生物，并帮助生物膜下的微生物抵御恶劣环境。

扩散：随着生物膜下微生物的不断增生，生物膜会在剪切力的作用下，逐渐向环境中释放微生物。

（三）生物膜的危害性

①生物膜会保护其内部微生物，从而导致消毒杀菌措施失败；

②生物膜为微生物繁殖提供充足的营养物质，加速微生物的增殖速度；

③持续性微生物（细菌）污染。生物膜会不断向水体释放微生物，从而造成持续性污染；

④生物膜占据管道空间，影响供水效率，严重情况下甚至会堵塞管线；

⑤生物膜的存在会对金属管道有持续性腐蚀。

隐患：生物膜是不断繁殖、顽固和持续性的污染源

①生物膜在成熟后，会不断向环境中释放微生物，导致产品或生产用水微生物频繁超标。诸多微生物分泌物可能会影响产品配方体系、损害产品质量、加速产品变质。如果生物膜下含有致病菌，那么就可能会导致质量事故，危及使用者的健康。

②生物膜下的微生物对恶劣环境有较强的抵御能力，在诸多极端条件（如﹣10℃以下、110℃以上，pH 1以下、pH13以上）依然可以稳定存活。生物膜下的微生物可迁移至其他设备表面，生成新的生物膜。这导致设备中的生物膜问题难以被彻底清除。

③设备表面长期存在生物膜时，易导致微生物腐蚀。生物膜可加速不锈钢表面的腐蚀，使之产生锈斑。塑料表面长期存在生物膜则易发生色变，最终会被腐蚀至不可使用。这种生物腐蚀往往发现较晚，最终会导致产生高昂的维修成本。

二、2025版药典下生物膜危害的升级与风险聚焦

2025版《中国药典》在生物膜控制领域实现了三大突破：全生命周期管控、不可接受微生物清单制、快速检测技术强制化。相较于2020版，新版药典将生物膜风险从“建议防控”提升至“强制合规”，并明确以下核心危害：

（一）不可接受微生物的靶向控制

1.重点菌种：洋葱伯克霍尔德菌群（Bcc）、铜绿假单胞菌等革兰氏阴性菌被列为“不可接受微生物”，其检出将直接触发药品批次不合格。

2.耐药性增强：生物膜内微生物对常规消毒剂（如含氯制剂）的耐药性提升50%以上，导致消毒成本增加30%-50%。

3.传播机制：生物膜脱落的微生物可通过水系统扩散至配液罐、过滤器等关键设备，污染终端产品。例如，某药企因纯化水系统生物膜污染导致连续3批次药品召回，经济损失超千万元。

（二）系统运行效率的深度威胁

1.腐蚀加速：微生物诱导的腐蚀（MIC）在新版药典中被明确列为风险项，要求企业定期监测管道壁厚变化。例如，工业循环水系统中生物膜可使腐蚀速率提升2-3倍。

2.热交换效率下降：换热器表面生物膜厚度每增加1mm，能耗上升约15%。某制药厂因未及时清除生物膜，年度电费增加80万元。

（三）合规风险的全球化升级

1.国际接轨：药典新增《9209制药用水微生物监测和控制指导原则》，要求企业建立与USP、EP等效的动态风险评估体系。例如，欧盟EDQM已因生物膜问题暂停38家中国药企CEP证书。

2.检测阈值收紧：纯化水微生物限度虽维持≤100CFU/mL，但需通过特异性培养基（如TSA+头孢他啶）专项检测Bcc，检出灵敏度提升至1CFU/100mL。

三、2025版药典下的控制策略革新

新版药典构建了“预防-检测-清除-验证”的四维防控体系，要求企业从系统设计到日常运维实施全链条管控：

（一）系统设计与运行优化

（1）材质与流道革新

1.管道材质：强制采用316L不锈钢（内壁电抛光Ra≤0.28μm）或PVDF，焊接接口需通过内窥镜检测（缺陷率≤0.1%）。

2.流道设计：循环流速≥1.5m/s（纯化水）或≥2.0m/s（注射用水），避免死水区（死角长度L≤3D）。

（2）预处理工艺强化

1.活性炭过滤：新增微生物监控点，每周检测TOC（≤0.5mg/L），防止活性炭成为生物膜滋生地。

2.反渗透（RO）系统：运行流速≥1.2m/s，配合奥克泰士消毒剂（过氧化氢+银离子复合配方）定期循环消毒，杀灭膜表面微生物。

（二）检测技术与监测体系升级

（1）快速检测技术强制化

1.ATP生物荧光法：在线监测微生物负荷，阈值设定≤50RLU，超标时自动触发预冲洗程序。

2.PCR技术：用于Bcc等特定微生物的快速鉴定，检测周期从5天缩短至4小时。

（2）生物膜专项检测

1.结晶紫染色法：评估生物膜厚度（≤10μm为合格），结合ATP荧光检测（生物活性≤100RLU/cm²）。

2.生物膜传感器：如ALVIM系统，实时监测管道内微生物附着情况，指导消毒周期优化。

（三）清洗与消毒技术迭代

（1）化学消毒方案

奥克泰士消毒剂：可穿透生物膜，对Bcc、芽孢的杀灭率≥99.999%，无残留困扰。建议每月或每季度周期性消杀。

（2）物理消毒方案

1.巴氏灭菌：纯化水系统80℃循环1小时，注射用水系统75℃以上持续循环，每季度验证升温速率（≥1℃/分钟）。建议作为日常消毒使用。

2.紫外线（UV）照射：在终端加装254nmUV灯，破坏微生物DNA，抑制生物膜初始附着。

（四）验证与合规管理

（1）清洁验证强化

1.生物膜挑战测试：人为接种嗜热脂肪芽孢杆菌孢子（10⁶CFU/cm²），验证清洗工艺的灭活能力（Logreduction≥6）。

2.残留检测：消毒剂残留需符合《中国药典》通则要求（如过氧乙酸≤0.5ppm）。使用奥克泰式消毒剂无需考虑残留困扰，其产品最终成分为水和氧气，生态友好，不会对环境造成二次污染。

（2）数据完整性管理

1.电子记录系统：清洗消毒记录需包含时间、药剂浓度、温度等参数，保存期≥5年。

2.趋势分析：建立微生物负荷历史数据库，设定警戒限（历史均值+2σ）和纠偏限（历史均值+3σ），连续超标需启动调查。

四、不同水系统的控制重点差异

五、实施建议

（一）过渡期合规建议

1.2025年10月前：完成水系统材质升级（如更换316L不锈钢管道）、在线监测设备安装（如ATP荧光仪）。

2.2026年1月前：建立不可接受微生物数据库，修订SOP纳入动态风险评估流程。

（二）高风险场景应对

1.RO膜污染：采用奥克泰士消毒剂清洗消毒，通量恢复率≥95%。

2.储罐呼吸口污染：安装0.22μmPVDF除菌滤器，每周进行完整性检测

（三）国际市场拓展策略

1.出口欧美：参考USP<1231>和EP<2.2.1>，建立“警戒-纠偏-行动”三级微生物控制体系，定期进行生物膜风险审计。

2.数据互认：采用符合FDA要求的快速检测技术（如PCR），并通过第三方机构认证。

ch192925

写的不错，很有参考意义

灰色地带

路过，学习学习，收藏了

章鱼哥123

学习。。。。。

335745618

写的不错，很有参考意义