UPB未检测完成原液可以用于制剂灌装吗？

张v

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2025年2月20日，FDA公开了2023年5月对无锡药明生物的483表格报告。药明生物、FDA、483，这几个关键词放在一起，引发了行业内从业人员的广泛关注和讨论，尤其是观察项1a——质量部门对原液（DS）批次放行监管的缺陷，成为近期讨论的焦点议题。
我们先来看一下483原文及翻译：
1. The Quality Unit oversight is deficient. Specifically,
a) Not all drug substance (DS) batches are withheld from use until the lots have been fully released by the Quality Unit. Specifically, multiple DS batches have been partially released and manufactured into drug product (DP) batches prior to obtaining unprocessed bulk (UPB) sample results and all DS release testing results and completing all document and data reviews by the Quality Unit.
质量部门的监督存在缺陷。
并非所有原料药（DS）批次在质量部门（Quality Unit）完全放行前都被禁止使用。具体而言，存在多批DS批次在以下条件未满足时就已被部分放行并用于生产制剂（DP）批次：
1. 未获得UPB的检测结果；
2. 未完成所有DS放行检测项目的结果审核；
3. 未完成对相关文件及数据的全面审核。
这个发现项归纳的问题是“The Quality Unit oversight is deficient”。问题本身涉及多批次DS到生产制剂（DP）批次的生产流程，存在3个流程缺失，包括UPB结果未完成、DS其他项目未检测完成、QA未对生产检测相关记录进行完整审核。针对DS放行到DP灌装这个流程，有3个控制点缺失，且涉及多个批次未得到控制。多点 + 多次的情况引发了系统性问题。在FDA检查官看来，DS到DP灌装缺乏流程控制，因此FDA写下了质量部门管理缺失的观察项。

另外，针对这个问题，更多人关注的是UPB结果未出时，原液是否可以风险放行用于制剂生产？实际上，我看到这个表格后，第一反应也是我们工厂是否也存在UPB没有检测完成就用于制剂灌装的情况？很多人的关注点都在原液是否可以风险放行用于制剂生产上。但仔细思考后会发现，我们关注的问题可能有些偏差，走向了非黑即白的极端。

再来说一下UPB的检测没有完成是否可以用于制剂灌装这个问题，难道一定不可以吗？
从逻辑上讲，DS是DP的原料或者原料之一，可遵循物料的管理流程，即入厂（入库） - 检测放行 - 投入使用；DS同样需要经过DS入库 - 检测放行至下一步 - 制剂灌装；
同样，如遇到紧急/特殊情况，可以进行有风险/限制性放行；
特殊情况下，例如生产急需或供应商原因，可以在特定风险下放行物料，但需有明确的程序和规定，确保风险可控，并进行额外的监控和检测。放行决定需由质量部门评估并批准，同时详细记录有风险放行的理由、风险和后续措施。此操作需经质量负责人批准并记录风险评估（ICHQ7）。
原液放行在ICH Q7中没有单独列出具体条款，但应遵循与物料放行类似的原则，确保质量评估完成，并由质量部门指定人员放行。
另外补充一点，有风险/限制性放行是有前置条件的，一定是经过充分评估的。以原辅料的有风险放行为例（每个药厂的流程不一定相同，仅供参考）：
1. 完成入厂的初步检测，确保物料正确，包装外观完整，运输风险符合要求；
2. 核实厂家的CoA；
3. 如有可能，完成鉴别相关的至少1项检测；
4. 评估物料历史的检测信息，确认检测的合格率；
5. 评估如遇到风险放行的物料出现检测不合格，需要对涉及成品进行隔离处理。
同样，针对DS的有风险放行，评估的问题可能包括：
1. 首先是生产过程是否存在潜在的风险引入风险；
2. QA核实生产批记录；
3. 确认是否有机会完成部分检测，建议至少完成微生物限度的检测；
4. 评估UPB检测不合格时，需做好制剂工厂受到污染的潜在处理措施。
当然，这种风险/限制性放行不能作为常规的生产手段，一定是由于紧急和特殊情况才会发生；在正常情况下，企业排产安排应该充分基于风险进行评估，生产企业应该有系统性风险控制的理念。

总结：
进行药品的生产质量管理时，做任何事情都不能只关注一点，全面、系统性的思考至关重要。

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爱情不是钱

1. 如果是分段生产，需要进行风险评估并针对运输过程中存在的风险和DP生产需要关键点进行检测比如蛋白进行风险评估，输出检测项目。或全检
2，如果是一个工厂，是否也需要进行风险评估或者全检才能进入DP，特别是ADC有mAb，DS，就更长了