药物常用的晶型检测方法及问题分析

ZBRI

在创新药研究或者仿制药反向工程的研究中，晶型是普遍需要研究的内容。创新药研究中，需要进行晶型、盐型等筛选；仿制药项目，需要对原研药品进行反向解剖，确认其晶型。药物的不同晶型会有不同的熔点、晶癖、溶解度和溶出速率以及稳定性和生物利用度,因此,药物的晶型会影响制剂的生产过程和体内外的药物效果。

山东大学淄博生物医药研究院专注于药物晶型定性定量研究多年，已为数百家客户完成超过上千个品种的原料药和制剂中晶型定性研究，并开展多个晶型定量研究项目，除常规片剂、胶囊晶型定性定量分析外，还成功开展干混悬剂、软膏剂、贴剂、粉雾剂、喷雾剂、混悬剂等剂型的研究。

一、 药物晶型检测方法：

分析技术		测试指标
X射线衍射	粉末衍射XRPD、单晶RRD	晶型，结晶度
热分析	差示扫描量热仪DSC、热重分析TGA、热显微镜（HSM）	熔点，晶型，脱水脱溶剂温度
光谱	光学显微镜	粒径，晶癖
	拉曼光谱Raman	晶型，溶剂成分，溶液浓度，溶剂残留量
	近红外NIR	溶剂残留量，水分含量，转晶程度
	扫描隧道显微镜法	晶型（晶体表面单个原子及其排列状态）
其他	动态水吸附DVS	吸湿性

二、药物晶型检测方法多种多样，每一种都有其特定的应用场景和优势。

1、 X射线粉末衍射（XRD）是一种广泛使用的药物晶型检测方法。它通过分析药物样品在X射线照射下的衍射图谱，获取样品的晶体结构信息。XRD方法具有非破坏性、快速、准确等优点，因此在药物研发和生产过程中得到了广泛应用。

2、差示扫描量热法（DSC）也是一种常用的药物晶型检测方法。它通过分析药物样品在加热或冷却过程中的热效应变化，来判断样品的晶型变化。DSC方法对于检测药物晶型的纯度、稳定性和热行为等方面具有重要价值。

3、红外光谱法（IR）也是药物晶型检测的重要工具之一。红外光谱法通过分析药物样品在红外光照射下的吸收、反射或透射光谱，来获取样品的分子结构信息。不同晶型的药物在红外光谱上会有不同的特征峰，因此可以通过红外光谱法来区分不同的药物晶型。

4、热台显微镜（HSM）也是一种新兴的药物晶型检测方法。它结合了显微镜和加热台的功能，可以在实时观察药物样品在加热过程中的形态变化，从而判断样品的晶型变化。HSM方法具有直观、实时、可视化等优点，在药物研发和生产过程中具有广泛的应用前景。

三、XRPD检测过程中注意事项及可能遇到的问题分析

（1）同一份样品重现性差的可能原因

①样品粉末颗粒大，导致样品中颗粒能产生衍射的晶面减少，使得某个峰很强，其他峰很弱。

解决办法：研磨或研磨过筛（研磨力度适宜，不可转晶，颗粒不可过细而破坏了晶体结构）

有些颗粒不大的样品，但是晶体的晶癖特征（主要是针状、棒状、片状：存在很窄的晶面），可能会导致择优取向，某些方向过度衍射，其他方向衍射不足，这时也可采用研磨的办法减少择优取向的影响。

②由于样品表面不平引起的误差。样品表面不平整，那么X射线通过样品后就不能完全聚焦在聚焦圆上。从而使得峰变宽其不对称。

解决办法：在制备样品时，尽量使样品铺平整紧密。且样品表面应与样品盘表面保持平行，样品不应过少或铺得过厚。

③样品本身在测试条件下不稳定：如样品易吸湿后转晶，常温下部分转晶等。

（2）同一个晶型，衍射峰强度不一样

不同批次结晶度存在差异，衍射峰强度变弱，结晶度变差。

结晶度：晶态和非晶态共存时结晶相所占比例，有时也指结晶完整度。

结晶完整的晶体：通常晶粒较大，衍射线强，峰尖锐且对称。

结晶度差的晶体：衍射峰宽而弥散。

（3）不同批次的样品，原本重叠的峰分开了，仍是同一个晶型

不同批次对应晶面的结晶情况不一样。比如，晶体在后期生长更完善后，结晶程度变高，峰变窄，进而两个峰能分开。

（4）同一个样品，衍射峰角度有偏移

①所有角度均整体偏移，偏移角度在0.2度以内均正常，仪器测试误差，可通过软件调整。

②部分左偏移，部分右偏移，考虑是否发生转晶。

（5）晶型一样，晶癖不一定一样

晶型是内部结构，晶癖是外部表现。同一个晶型，在不同的助（/反）溶剂的相互作用下，改变晶体生长动力学，促进或抑制某晶面生长，形成不同晶癖。

（6）对制剂检测

①原料药为晶体，但载药量过低，低于仪器检出限。可以提高原料药载药量，采用相同的工艺制备制剂成品，确认原料药晶型在制剂工艺过程中是否发生转晶。

②原料药是晶体，但在制剂工艺生发生转晶，转为无定型，那么需要确定制剂中原料药载药量高于检测限。