固体制剂缺陷整改

daocaoren112

前段时间，市局来我司检查，提出了一个缺陷“原料药未规定折干折纯计算公式，也未进行折干折纯后称量投料”。
该产品，目前还未申请注册核查，已做过工艺验证批次，即将申请注册核查。请问，怎么整改？
一开始觉得，缺陷好整改，但后来考虑越多，觉得整改还挺麻烦，比如直接增加折干折纯公式，对工艺验证批次影响怎么评估？还需要重新做3批工艺验证？

机智鼠

针对市局检查中提出的缺陷“原料药未规定折干折纯计算公式，也未进行折干折纯后称量投料”，整改措施应包括以下步骤：

1. **制定折干折纯计算公式**：根据相关法规和指南，如《药品生产质量管理规范》（GMP）等，制定明确的折干折纯计算公式。公式通常为：折干率 = 干重 ÷ 湿重 × 100%，折纯率 = 纯重 ÷ 干重 × 100%。

2. **重新评估工艺验证批次**：由于增加了折干折纯的计算步骤，需要对现有的工艺验证批次进行重新评估。这可能包括重新计算投料量、调整生产工艺参数等。具体是否需要重新做3批工艺验证，应根据产品特性、生产工艺变化程度以及相关法规要求来判断。如果变化较大，可能需要重新进行工艺验证以确保产品质量符合标准。

3. **完善质量管理体系**：在整改过程中，应进一步完善质量管理体系，确保所有操作都符合GMP要求。这包括加强员工培训、完善文件记录、加强现场管理等方面。

4. **提交整改报告**：在完成上述整改措施后，应向市局提交详细的整改报告，说明整改过程、结果及采取的措施。同时，附上相关的法规或指南条款作为参考依据。

请注意，以上建议仅供参考，具体整改措施应根据实际情况和相关法规要求来确定。在整改过程中，建议咨询专业的药学和医疗器械领域专家以获取更具体的指导。

【鼠鼠还在学习中，内容仅供参考（药搭GMP软件提供技术支持）】

williamtang

我有个疑问，就是你们在研发阶段包括注册申报资料里面，对于原料药投料的折干折纯是否有规定？如果你们的工艺上规定了需要折干折纯进行投料，那这条缺陷没有问题。你们就要评估一下计算前后的原料投料量差异，然后对整个产品、包括有效期内的产品质量影响。

cxj0205

不折干折纯那原料批次不同产品就会不同，即你的投料本身就有差异，再加上生产工艺及过程偏离，那产品的质量可控性很差啦，我认为工艺验证需要重新来过了

chenqiuya

个人理解：需要重新修订工艺制定折干率和投料量，对修订后的工艺重新进行验证，确定修订后的工艺符合相应的标准。

门门

williamtang 发表于 2024-10-21 10:19
我有个疑问，就是你们在研发阶段包括注册申报资料里面，对于原料药投料的折干折纯是否有规定？如果你们的工 ...

市局，应该不是直辖市吧！
随便来个人随便扯淡吹了一句，就成了缺陷了。
下缺陷通知单了吗？

13657200472

折干折纯这个不是必须得，但是是趋势。如果完全按照整改的要求改就是改工艺了。
在提这个缺陷项的时候应该和老师沟通好的，不应该留这么个描述的缺陷。
风险评估来描述折干折纯影响时，可以参考API占比、绝对值上的变化对产品的影响有限，在后续的生产中会有中检控制来调整参数，保证成品的API含量，投料未折干折纯不影响成品质量，仅影响成品收率等方面考虑。验证批次的稳定性和趋势都是在预期范围内，都符合规定之类的话术把。总结就是一句话，有缺陷但影响有限，生产受控，质量有保证。
按照你的描述，完全按照老师的要求来感觉要重新开始3批验证。

门门

cxj0205 发表于 2024-10-21 10:21
不折干折纯那原料批次不同产品就会不同，即你的投料本身就有差异，再加上生产工艺及过程偏离，那产品的质量 ...

对，这个市局来的这个人，就是这个思路。
我说这个思路对，跟我上一楼层吐槽他瞎扯淡并不矛盾。具体问题具体分析，题主需要补充一下条件。

cxj0205

门门 发表于 2024-10-21 10:30
对，这个市局来的这个人，就是这个思路。
我说这个思路对，跟我上一楼层吐槽他瞎扯淡并不矛盾。具体问题 ...

是的，如果注册工艺中就不需要折干折纯，后面的产品质量也可控，倒是没有必要，但是首先要保证原料的质量很可控，嘿嘿，这个还是有一些难度的

寻找一种味道

一是规定以后需要折，二是工艺验证需要重新计算

daocaoren112

williamtang 发表于 2024-10-21 10:19
我有个疑问，就是你们在研发阶段包括注册申报资料里面，对于原料药投料的折干折纯是否有规定？如果你们的工 ...

还未提交注册

daocaoren112

cxj0205 发表于 2024-10-21 10:21
不折干折纯那原料批次不同产品就会不同，即你的投料本身就有差异，再加上生产工艺及过程偏离，那产品的质量 ...

原料药出厂，含量和水分要求都比较高，均在1%以内，当时考虑，即使按照最低限度来，也在98%以上，满足含量要求，就未进行折算。
另外，即使折算了，也改变不了原料药的特性，不同批次之间的差异也无法消除，只要证明工艺带来的误差或偏离在可控范围内，是否就可行？

daocaoren112

chenqiuya 发表于 2024-10-21 10:21
个人理解：需要重新修订工艺制定折干率和投料量，对修订后的工艺重新进行验证，确定修订后的工艺符合相应的 ...

这个相当于重新来过了，应该不是这个意思

daocaoren112

门门 发表于 2024-10-21 10:26
市局，应该不是直辖市吧！
随便来个人随便扯淡吹了一句，就成了缺陷了。
下缺陷通知单了吗？

给了个一般缺陷

daocaoren112

cxj0205 发表于 2024-10-21 10:36
是的，如果注册工艺中就不需要折干折纯，后面的产品质量也可控，倒是没有必要，但是首先要保证原料的质量 ...

还未提交注册，能否通过出厂、进厂检测，标准高，来进行分析相关风险可控？

daocaoren112

寻找一种味道 发表于 2024-10-21 11:01
一是规定以后需要折，二是工艺验证需要重新计算

你这是措施，评估呢？该怎么做？

浪me4aezmt

影响评估：评估折干折纯计算公式对工艺验证批次的影响，包括产品质量、收率、稳定性等方面的变化。
通过对比折干折纯前后的数据，分析可能产生的差异及其原因。
工艺验证：如果评估结果显示折干折纯计算公式对工艺验证批次产生了显著影响，或者存在其他不确定性因素，建议重新进行工艺验证。
工艺验证应严格按照批准的工艺规程进行，确保验证结果的可靠性和有效性。
如果不需要重新进行工艺验证，也应确保在后续的生产中严格按照修订后的工艺规程执行。

daocaoren112

浪me4aezmt 发表于 2024-10-21 11:21
影响评估：评估折干折纯计算公式对工艺验证批次的影响，包括产品质量、收率、稳定性等方面的变化。
通过对 ...

主要就是，这个产品目前处于研发阶段，还未审批，也就是没有折干折纯后的数据可对比

416301116

水分才1%以下，能有多大影响，按照要求折干折纯，修订文件，然后通过历史批次，例如中试批次等，评估当前工艺验证批的结果，包括，含量，有关物质以及溶出度，在在做个趋势图分析下，证明稳定性期间内结果都能有效，最终判定没有风险或者低风险就行了。重新做肯定是做好的，但是有几个老板愿意花这个钱呢。也不会有审评老师因为这个问题把这项目给你闭掉，最多让你重新做，所以要重新做的话，还不如等老师去提，目前就按照当前资料交，还能节省不少项目时间，何乐而不为呢。

cxj0205

416301116 发表于 2024-10-21 11:39
水分才1%以下，能有多大影响，按照要求折干折纯，修订文件，然后通过历史批次，例如中试批次等，评估当前工 ...

CDE老师的审查还是很严格的，这个问题其实就是低限投料的问题，本来就在抓的，还是上心为妙