FDA 483表格：洁净区杀孢子剂的使用存在缺陷

BLA小助手

作者：乐纯生物（BLA联合发起单位）

FDA在2021年8月17至9月8日期间，对美国药企Boothwyn Pharmacy LLC进行了为期10天的检查， 并于2024年2月29日在其网站上公布了9页的483表格，共计9条观察项，主要内容如下：

• 首过空气受阻。
• 生产危险药品时没有提供足够的密封、隔离、工作表面清洁、器皿清洁和人员清洁以防止交叉污染。
• 设备、物料或用品在进入无菌加工区域前未消毒。
• 在洁净室和ISO 5无菌加工区域使用杀孢剂不充分。
• ISO 5无菌加工区域有难以清洁、产生颗粒和明显污浊的设备或表面。
• 手套清洗/消毒后进行人员取样，手套指尖取样结果不能代表无菌加工环境，不能提供有意义的结果。
• 培养基模拟灌装未在最具挑战性或压力的条件下进行。
• ISO 5区域未在动态条件下进行确认。
• 未能确认水的质量适合其在生产非无菌药品中的预期用途。
  

可以看出，本份483表格的绝大多数内容都与污染相关。

第4条观察项涉及到了ISO5（A/B级）杀孢子剂使用的相关缺陷，具体如下：

Observation 4 观察项4

The use of sporicidal agents in the cleanrooms and ISO 5 classified aseptic processing area was inadequate. Specifically.

在洁净室和ISO 5无菌加工区域使用杀孢子剂是不充分的。例如：

A.Your pharmacy technician (b)(4) did not allow the required (b)(4) contact time (also known as "dwell time"), per your procedures and the cleaning agent manufacturer's use directions, for your disinfectant/sporicidal cleaning agent (b)(4) when used on the floor of the sterile suite containing the laminar airflow workstation (LAFW), during (b)(4) cleaning on August 20, 2021. Most areas of the floor had a drying time of less than (b)(4). Additionally, (b)(4) did not use the disinfectant/sporicidal cleaning agent on the ceiling and walls of the ISO 7 classified buffer room. You failed to establish an adequate contact time for your sporicidal agent used to disinfect your aseptic processing areas. (b)(4) stated that the disinfectant/sporicidal cleaning agent may be allowed to dry prior to (b)(4), though the surface may not be touched afterwards for that length of time.

你们的生产人员XX在2021年8月20日清洁期间，按照你们的规程和清洁剂生产商的使用说明，你们的消毒剂/杀孢子剂在有层流气流工作站(LAFW)的无菌室地板上使用时，未达到规定的接触时间(也称为“停留时间”)。地板的大部分区域的干燥时间小于XXX。此外，XX未在ISO 7级别缓冲室的天花板和墙壁上使用消毒/杀孢子剂。你们没有为你们用于消毒无菌加工区域的杀孢剂建立足够的接触时间。XX述明，在XXXX之前可以让消毒剂/杀孢剂干燥，虽然此之后的一段时间内，不得触碰表面。

B.Your pharmacy technician (b)(4) did not clean the (b)(4) located between the ISO 8 classified preparation room and the ISO 7 classified buffer room with a sporicidal agent or any cleaning agent during direct observation of the (b)(4) cleaning of the sterile suite containing the LAFW on August 20, 2021.

在2021年8月20日直接观察到，你们的生产人员XX在清洁有LAFW的无菌室时，没有使用杀孢子剂或任何清洁剂清洁位于ISO 8准备室和ISO 7缓冲室之间的XXX。

C.During the (b)(4) cleaning of the sterile suite containing the LAFW on August 20, 2021, your pharmacy technician (b)(4) inconsistently cleaned the walls of the ISO 7 classified ante room, switching back and forth between (b)(4) and (b)(4) such that only one solution or the other was used on sections of the walls, rather than using the (b)(4) first with a (b)(4) dwell time followed by a (b)(4) cleaning, per your cleaning procedures. For example, only (b)(4) was used to clean the back wall and far section of the right wall of the ante room. Also, both (b)(4) and (b)(4) were sprayed onto the (b)(4)simultaneously to clean the glass door leading from the ante room into the buffer room. No other sporicidal agent is used on a (b)(4) basis.

在2021年8月20日对有LAFW的无菌室进行清洁期间，你们的生产人员不一致地清洁了ISO 7前室的墙壁，在XX和XXX之间来回切换，使得只在部分墙壁上使用了一种溶液，而不是按照你们的清洁程序先使用XX并停留XXX时间，然后使用XXXX进行清洁。例如，仅使用XX清洁前室的后墙和右墙的远端。另外，将XX和XXX同时喷洒到XXX上，以清洁从前置室通往缓冲室的玻璃门。在XX的基础上不使用其他杀孢子剂。

D.On August 19, 2021, your pharmacy technician (b)(4) did not clean the interior ceiling "grate" of the BSC with a sporicidal agent before or after producing ''TRICHLORMETHAZIDE-DEXAMETHASONE ACETATE 10 MG/ 0.5 MG/ML INJ" (lot 08192021@11) and "GLYCOPYRROLATE 0.2 MG/ML INJ" (lot 08192021@12), purported to be sterile. She stated she does not clean the ceiling "grate" during routine (b)(4), or (b)(4) cleaning, nor between products.

2021年8月19日，你们的生产人员在生产号称无菌的XX和XXX(批号XXXX)之前或之后，未使用杀孢子剂清洁BSC的内部天花板“格栅”。她表示，在常规XX或XXX清洁期间，她不会清洁天花板“格栅”，也不会在生产不同产品的间隙进行清洁。

E.On August 20, 2021, your pharmacy technician (b)(4) did not clean the interior back wall "grate" of the laminar airflow workstation (LAFW) with a sporicidal agent before or after producing "AMMONIUM CHLORIDE 2% INJ" (lot 08202021@5), purported to be sterile. He stated he does not clean the back wall "grate" of the LAFW during routine (b) (4) cleaning, nor between products.

2021年8月20日，你们的生产人员在生产XX(批号XXX)之前或之后未使用杀孢子剂清洁层流工作站(LAFW)的内部后墙“格栅”，该产品号称是无菌的。他说他在常规XX清洁期间没有清洁LAFW的后墙“格栅”，也没有在生产不同产品的间隙进行清洁。

FDA清洁消毒相关的缺陷（2022-2023）

“Disinfecting agents and [cleaning pads] [cleaning wipes] used in the ISO 5 classified aseptic processing areas were not sterile. ”

ISO 5级无菌工艺区使用的消毒剂和[清洁擦][清洁布]不是无菌的。

“[Equipment was] [Materials or supplies were] not disinfected prior to entering the aseptic processing areas. ”

[设备][物料或耗材]在进入无菌工艺区之前未进行消毒。

“Disinfectant contact time (also known as ”dwell time“) and coverage of the item being disinfected were insufficient to achieve adequate levels of disinfection.”

消毒剂的接触时间（也称为“停留时间”）以及在被消毒物品上的覆盖范围不够，无法达到充分消毒水平。

“The use of sporicidal agents in the [cleanrooms] [ISO 5 classified aseptic processing] area was [inadequate] [infrequent].”

在[洁净室][ISO 5级无菌工艺区][不充分][不经常]使用杀孢子剂。

“a. You failed to validate your written cleaning procedure for your laminar flow (b)(4) and your cleanrooms where your products are manufactured. Additionally, you failed to establish the effectiveness of disinfectants used in this procedure.

b. Your written procedure for cleaning the (b)(4) and cleanroom did not specify the contact time for disinfectants.”

a.您未能验证您的层流(b)(4)和制造产品的洁净室的书面清洁程序。此外，您未能确定此程序中使用的消毒 剂的有效性。

b.您清洁(b)(4)和洁净室的书面程序没有指定消毒剂的接触时间。

洁净室消毒

Cleanroom Disinfection

欧盟GMP附录《无菌药品生产》中其对消毒剂的要求主要包含以下几方面：　

1、杀孢子剂定义：在规定的时间内，足够的浓度下，能够杀灭细菌和霉菌孢子的试剂。它可以杀灭所有的营养微生物。

2、消毒SOP：洁净室的消毒尤为重要，应按照书面程序对其进行彻底清洁和消毒。清洁程序应有效去除消毒剂残留物，为使消毒有效，应事先进行清洁以去除表面污染。

3、消毒剂轮换：消毒应包括定期使用杀孢子剂。应定期进行监测，以评估消毒计划的有效性并检测微生物菌群类型的变化（例如，对当前使用的消毒方案有抵抗力的生物）。应使用一种以上的消毒剂，以确保在它们具有不同作用方式的情况下，它们的组合使用对细菌和真菌有效。

4、消毒剂标准：A级和B级区内的消毒剂和清洗剂在使用前应当是无菌的（在C级和D级使用的消毒剂也可能要求是无菌的），如果消毒剂和去污剂是由无菌产品制造商配制的，应监测消毒剂和清洁剂的微生物污染；配制后的消毒剂和清洁剂应存放在清洁容器内，且在规定期限内保存。如果消毒剂和清洁剂是“现成”的，则在成功完成相应供应商资格的前提下，可以接受分析证书或合格证书的结果。

5、消毒剂验证：消毒工艺应经过验证。验证应证明特定的使用方式下消毒剂的适用性和有效性，并应支持所制备溶液的使用期限。

制药洁净室专用消毒液：
乐纯生物集团旗下子公司斯坦利思消毒液产品包括即用型醇类、复方季铵盐、3%过氧化氢、6%过氧化氢和复方过氧化物类的消毒液，以及复方过氧化物(S)、复方季铵盐(H)浓缩型消毒液。所有产品均可提供COA、MSDS、微生物效力验证报告、安全性评价等技术文件。

制药洁净室空间消毒灭菌设备：
制药企业对于洁净室微生物控制的要求越来越高，不管是表面消毒，或是空间灭菌，都十分注重芽孢杀灭计划。过氧化氢灭菌成为制药企业空间灭菌的最佳选择，斯坦利思针对制药行业对于洁净室空间灭菌服务的需求，推出了空间干雾/汽化消毒灭菌设备以及与其配套使用的杀孢子剂，同时推出了过氧化氢空间灭菌服务。

洁净室清洁

Cleanroom Cleaning

洁净室洁净度是决定产品质量的重要因素，而良好洁净度的维持，并不是一件简单的事，很多厂商在选择洁净室用耗材方面往往有评估或质量认证等相关问题。

因此建立一个完整的洁净室用耗材概念，也就更加重要；而洁净室内工作环境的洁净维持又要严谨许多，但该如何处理呢？

由于污染物有很多种，严格来说，针对不同的污染物会有不同的清除方式。而且要同时考虑污染物所附着的表面。

洁净室清洁应用耗材

斯坦利思洁净室清洁用具齐全，产品包括：可灭菌拖把拖布、无尘擦拭布、预湿擦拭布，清洁小车等系列产品。产品均可提供COA、TDS等技术文件。

1、预湿无菌擦拭布

斯坦利思预湿无菌擦拭布专为GMP A和B级别设计使用，在class 100级环境清洗包装，三层包装后，γ射线辐照灭菌，可达到10-6的无菌保障水平，满足制药、生物技术行业严格的微生物污染控制要求。不同材质的干布和不同种类的消毒剂进行预湿，多种款式规格。
2、隔离器专用拖把

3、产品福利活动中

洁净室个人防护

Clean room personal protection

洁净室个人防护产品

斯坦利思洁净室清洁个人防护系列产品包括：洁净室专用口罩、可灭菌护目镜，系列防护手套，系列防护服。产品均可提供COA、TDS等技术文件。

关于斯坦利思

斯坦利思成立于2011年，专注于制药行业的洁净室清洁消毒及微生物污染控制，提供制药企业洁净室污染控制的全领域清洁耗材、清洁消毒工具、消毒剂以及个人防护等专业的洁争室污染控制解决方案，并提供消毒剂验证、GMP咨询等全方位服务，是一家集研发，生产，销售于一身的高新技术企业。

斯坦利思于2023年8月正式加入乐纯生物集团，成为其制药级生物工艺、耗材大版图中的一支重要力量。

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关于乐纯生物

上海乐纯生物技术股份有限公司成立于2011年，以外延式增长路径并入格氏流体、康晟生物、斯坦利思等优秀品牌，目前业务范围覆盖细胞培养、过滤纯化、一次性使用系统、工业级防污染洁净方案等多个应用场景，现已成为广受业内认可的医药行业上游工艺全链条头部供应商。
使命愿景：以技术创新为驱动，提供高品质的生物工艺解决方案，致力于成为全球生物制药企业最信赖的合作伙伴。

关于BLA

生物制药国产化推进联合会(Biopharma Localization Association)，简称BLA，总部位于上海，成立于2021年8月，是集生物制药领域平台、媒体、研发、生产、上下游供应链等企业的联合型社团组织。

BLA致力于助推生物制药“国产化”的三个核心：

▲ 助推建立健全中国生物药政策标准

▲ 助推研发制造安全有效的中国生物药

▲ 助推做大做强中国生物药国产供应链产品和体系

全面推进中国生物医药产业高质量发展，向生物科技强国和产业强国迈进。

BLA，for Biopharma，for China.
入会咨询：张老师，13062776509（微信注明：BLA）

邮箱：blachina@ouryao.com

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