国家局器审评中心关于体外诊断试剂问题的回复

hanxiansheng

【国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心——共性问题】

https://www.cmde.org.cn/splt/ltgxwt/index.html

——体外诊断试剂检出限及线性研究中批次及机型应如何考虑

——体外诊断试剂检出限与线性研究分为检出限建立、检出限验证、线性建立、线性验证。检出限建立与验证所用样本不应重复，研究过程中样本应覆盖所有声称型别或主要型别。

　　申请人应提交所有适用机型注册信息、结构组成、仪器性能、反应程序设置参数和反应体系对比；代表性机型和其他机型在工作原理、检测方法、反应条件控制、信号处理等方面应基本相同。

　　在申报产品的适用机型存在代表性机型的前提下，申请人可选择代表性机型进行3批产品建立研究，1批产品验证研究；同时使用其他机型进行3批产品验证研究。申请人也可选择所有适用机型进行3批产品建立研究，1批产品验证研究。

　　所有适用机型的分析性能应基本一致，如不同机型对某一检测项目的某一分析性能存在差异，应针对该差异采用不同机型进行充分的分析性能建立及验证研究。

以上是对常规体外诊断试剂的通用要求，对于新产品、新方法、特殊产品或在性能评估中出现的新问题，应根据申报资料具体情况具体分析。（审评六部）

——定量检测体外诊断试剂的精密度试验设计，是否要对各影响因素进行单独评估

——定量检测体外诊断试剂的精密度受操作者、测量仪器、测量程序、试剂批次(lot)、校准（校准品批次，校准周期）、运行（run）、时间、地点、环境条件等多种因素影响。一般情况下，无需对各个影响因素进行单独评估，可采用平衡嵌套设计，将各相关因素整合在一起设计精密度试验，获得重复性、实验室内精密度、实验室间精密度和批间（lot-to-lot）精密度的分析结果。（审评六部）

——体外诊断试剂性能指标发生变化时，注册人应如何提交变更声明——当注册人申请变更产品性能指标时，在变更声明中需明确产品性能指标发生变化的原因及目的，详细描述产品的具体变化，并分析其对产品性能的影响。如注册人声称产品未发生变化，需从产品设计开发角度详细说明产品未发生变化但是性能指标发生变化的原因，并需提供支持性资料。（审评六部）
——试剂的说明书中对仪器参数配置应如何描述
——体外诊断试剂说明书中【检验方法】应对检测过程、主要步骤及反应体系的关键参数进行明确。对于适用仪器为全自动的，也应明确适用仪器中与检测相关的运行模式、关键参数等设置，不建议仅以“具体操作步骤及参数设置见仪器说明书”等字样进行描述。（审评六部）
——基于高通量测序技术（NGS）的肿瘤基因变异检测伴随诊断试剂的检测范围可以包括哪些基因及位点——基于高通量测序技术（NGS）检测人福尔马林固定石蜡包埋(FFPE)组织样本的肿瘤基因变异检测伴随诊断试剂，针对特定的适应证，其检测范围基于方法学特点一般包括多个变异基因及变异位点。上述变异基因及位点可以分为两类：其中，具有明确伴随诊断意义的基因和位点，为一级位点，应按照相关指导原则要求提供伴随诊断临床证据；目前尚无明确伴随诊断意义，但国内外权威指南明确地提出其在相应的适应证具有临床意义，且临床医生可以根据诊疗指南结合患者具体情况对检测的基因及位点进行应用，为患者诊疗过程提供指导作用的基因及位点，为二级位点。另外，对于正在与抗肿瘤药物同步开发的肿瘤多基因检测产品，其检测范围包括一个或多个参与抗肿瘤药物临床试验的变异基因及变异位点，如目前研究结果能够显示具有潜在的伴随诊断临床意义，则该产品中相应的基因及位点可以作为该申报产品的二级位点，后续抗肿瘤药物上市后，可通过变更途径更新为具有明确伴随诊断临床意义的一级位点。除上述位点外，其余无明确临床意义的变异基因及位点，不建议纳入试剂盒检测范围内。另外应注意，针对血浆等游离DNA检测的肿瘤基因变异检测试剂，其检测范围内的变异基因及变异位点，应论证各基因及位点的血检伴随诊断及其他临床意义。（审评六部）

——试剂和配套仪器共同开展临床试验，是否可以使用同一套临床试验资料分别进行注册申报？应注意哪些问题

——体外诊断试剂一般需要配套适用仪器完成样本的检测，如配套仪器也未获批上市，试验体外诊断试剂在临床试验中配套该仪器开展试验，试剂和配套仪器在注册申报时可以共用此临床试验数据与资料。但应注意，试剂和仪器适用的法规不同，因此应分别作为一个注册单元进行注册申报。临床试验设计和资料准备中应注意：伦理批件应明确批准的临床试验项目包括申报试剂和配套仪器，临床试验方案、小结和报告标题和内容应同时包括试剂和仪器，正文内容应明确试剂和仪器的具体信息，临床试验方案应同时纳入试剂与仪器的所有评价指标与评价方法，临床试验小结和报告应覆盖试剂和仪器临床评价全部内容，能够支持试剂和仪器的上市临床评价要求。（临床二部）

——具有不同参考区间的体外诊断试剂如何进行临床评价

——列入免于进行临床试验的体外诊断试剂目录的产品，在进行临床评价时，应选择不少于100例样本进行研究。由于已知的生理变化（如女性生理周期、性别、年龄等不同），而具有不同参考区间的定量检测试剂，如促黄体生成素检测试剂，在不同性别、不同生理周期女性中具有不同的参考区间，应选择浓度覆盖线性/测量区间的预期适用人群样本和干扰样本进行研究，并不需要对不同参考区间人群进行分层统计。对于不同人群参考区间具有明显不同临床决策指导意义的检测试剂，如全量程C反应蛋白检测试剂，应分别对超敏和常规用途参考区间的适用人群各纳入至少100例样本进行临床评价，并对不同的人群进行分层统计。（审评六部）

——IVD类设备软件和网络安全的安全性级别该如何考虑

——软件安全性级别可结合软件的预期用途、使用场景、核心功能进行综合判定。软件安全性级别基于软件风险程度分为轻微、中等、严重三个级别，其中轻微级别即软件不可能产生伤害，中等级别即软件可能直接或间接产生轻微（不严重）伤害，严重级别即软件可能直接或间接产生严重伤害或导致死亡。申请人需结合IVD类设备的具体预期用途及可能导致的伤害综合判定产品风险和软件安全性级别，按照相应的软件安全性级别提交软件研究资料。

　　通常情形下，IVD类设备的网络安全性级别与所属设备的软件安全性级别相同；特殊情形下，网络安全的安全性级别可低于软件的安全性级别，此时需要详细描述具体理由。申请人应当按照相应的级别提供网络安全研究资料。在漏洞评估方面，网络安全严重级别除了应提供网络安全漏洞自评报告，还应提供有资质的网络安全评估机构出具的网络安全漏洞评估报告，明确已知剩余漏洞的维护方案，确保产品综合剩余风险均可接受。

　　IVD类设备安全性级别举例：预期用于胎儿染色体非整倍体筛查、肿瘤基因伴随诊断检测的基因测序仪类产品；预期用于血型检测及交叉配血等的仪器设备产品，其给出的辅助诊断结果有可能导致严重伤害或死亡，其软件应被视为严重级别。预期用于病原体基因检测和人类基因突变检测的PCR分析仪类产品，其软件应不低于中等级别。（审评六部）

——体外诊断试剂增加新的适用仪器，在产品变更情况描述中应注重描述什么内容

——体外诊断试剂增加配套使用的仪器，应着重描述拟新增仪器与已批准仪器的相同点和不同点，包括仪器的注册信息、结构组成、仪器本身的性能、模块以及反应程序设置参数和反应体系。为直观形象地展示异同，建议采用文字结合图示的方式进行描述。（审评六部）

——体外诊断试剂增加适用机型的变更注册中，如在新增机型上试剂或样本的加样量发生变化，是否需要提交临床评价资料

——体外诊断试剂在组成成分、生产工艺和预期用途无变化的情况下，申请增加适用机型，如在新增机型上试剂和样本加样量均无变化或虽有变化，但最终反应体系中试剂、样本加样量比例不变时，一般无需提交相关的临床评价资料；如在新增机型上最终反应体系的试剂、样本的加样量比例发生变化，则变更注册时应针对此项变化内容同时提交相应的临床评价资料。（审评六部）

——体外诊断试剂说明书【主要组成成分】项下“需要但未提供的物品”注册证号/备案号/货号如何填写

——　　体外诊断试剂说明书【主要组成成分】项下“需要但未提供的物品”应列明检测所需但未包含在本试剂盒中的试剂名称。如该试剂已取得注册证号/备案号，需注明“注册证号/备案号及货号”；如该试剂正处于注册/备案阶段，需注明“货号及注册证号:（留空）/备案号:（留空）”，并在完成注册/备案后由注册人自行添加具体文号。（审评六部）

——丙型肝炎病毒核糖核酸测定试剂临床试验中，对于不同型别覆盖如何考虑

——HCV属于黄病毒科(flaviviridae)，其基因组为单股正链RNA，易变异，目前可分为6个基因型，其中HCV1b和2a基因型在我国较为常见；6型主要见于南方地区。

　　相关产品临床试验中应尽可能纳入不同型别的阳性样本（具体例数可参考丙肝指导原则要求），应包含国内流行的主要型别。对于在国内罕见的4、5型，在临床前包容性研究进行了充分验证的前提下，临床试验中不再要求进行血清盘等样本的评价。说明书应在检验方法的局限性中说明，因样本量有限，该产品针对4、5型的检测性能尚无充分临床评价数据支持。（审评六部）

——多个单一免临床试验体外诊断试剂组合为多项联检产品，能否免于进行临床试验

——　首先，根据《医疗器械注册单元划分指导原则》，对于联检项目中的被检物质，应对特定适应症有协同诊断意义，否则不建议进行联检。其次确认产品与免临床目录产品的一致性，待检项目应与免临床目录检测靶标、产品描述范围一致且联合检测不扩大产品适用范围，此种情况下多项联检产品可以免于进行临床试验。（审评六部）

——制备企业参考品是否需要使用临床样本

——企业参考品是产品设计开发和质量控制的重要工具之一。建议制备企业参考品时优先使用临床样本，对于非常罕见的样本可以考虑使用替代样本，如病原体培养物或细胞系等，具体应符合相关产品的指导原则。（审评六部）

——体外诊断试剂稳定性研究储存条件有什么要求

——体外诊断试剂稳定性是在制造商规定界限内保持其性能特性的能力。在进行试剂稳定性研究时，应充分考虑可能影响试剂性能或效果的变量，考虑环境因素的变化，包括最不利情形（the worst case）。研究过程中试剂应储存在制造商规定的条件下，该条件根据测试用设备的能力或产品的预期储存条件来设定，应能充分验证最不利条件下的产品稳定性。研究结果应能证明申报产品在声称的储存条件和时间内能够满足稳定性要求。建议申请人在研究资料和稳定性声称中明确储存条件的具体范围，如“2~8℃条件下保存”，不建议采用“冷藏”、“冷冻”、“室温”等不确定字样描述储存温度。（审评六部）

——体外诊断试剂产品技术要求的性能指标中是否必须纳入“稳定性”指标

——依据《医疗器械产品技术要求编写指导原则》（国家药监局2022年第8号通告）“四、性能指标要求”中的举例，“医疗器械货架有效期”属于“不建议在技术要求性能指标中规定的研究性及评价性内容”。此建议也适用于体外诊断试剂的产品技术要求，“稳定性”可不纳入体外诊断试剂产品技术要求的性能指标中。（审评六部）

——体外诊断试剂临床试验数据库的递交应注意哪些问题

——按照申报资料要求，自2022年1月1日起，所有通过临床试验路径进行临床评价的体外诊断试剂均应提交临床试验数据库。申请人应严格按照《体外诊断试剂临床试验数据递交注册审查指导原则》的要求正确递交临床试验数据库。临床试验数据库应包括原始数据库、分析数据库、说明性文件、程序代码（如有）。

　　原始数据库指临床试验按照方案的要求入组的所有病例及样本信息，分析数据库指便于统计分析使用原始数据集形成的数据库，应包括用于统计分析的相应的病例及样本信息。说明性文件至少应包括数据说明文件以及统计分析说明文件。如数据库的管理或统计分析中使用程序代码的，应提供程序代码。（临床与生物统计二部）

【体外诊断试剂共性问题答疑】

https://www.cmde.org.cn/splt/ltgxwt/20240112093636191.html

——已上市体外诊断设备仅变更生产地址，是否需要提交分析性能评估资料？

——国产医疗器械生产地址变更的，注册人应当在获得相应的生产许可后办理变更备案。进口医疗器械的生产地址发生变更的，需要办理变更注册，提交新的企业资格证明文件，不需提交分析性能评估资料。

——如何选择体外诊断试剂的参考区间确定的路径？

——根据《体外诊断试剂参考区间确定注册审查指导原则》，确定体外诊断试剂的参考区间可通过参考区间的建立和验证两种方式完成。申请人或注册人应根据申报产品的适用性选择合适方式研究。所有申报产品均可采用建立的方式确定其参考区间。具体方法参照指导原则要求。

　　当申报产品同时满足以下条件时，也可采用验证原始参考区间的方法确定其参考区间：第一，原始参考区间的研究应系统全面，具有可信性，如已发布实施的临床检测参考区间标准等；第二，检测系统需具有可比性；第三，参考区间研究的分析前因素需具有可比性，如参考个体的状态，标本采集和处理程序等；第四，参考人群具有适宜性，即原始参考区间研究所采用的参考人群应在人群分布的地理位置、人口统计学特征等方面与申报试剂预期适用人群相一致，或包含符合参考区间建立参考样本数量要求的上述参考人群。考虑到国内业界公认参考区间如卫生行业标准中明确的参考区间，其建立时均采用了广泛适宜的参考人群、规范的分析前因素等，因此申报产品在选择该参考区间进行验证前，可不再考虑第三和第四条。

——对于质控品稳定性研究，是否需要在稳定性研究进行均匀性评价？

——质控品稳定性主要考察质控品量值随时间变化的趋势，一般情况下无需进行均匀性评价。

——体外诊断试剂注册变更时，什么情况下需要提交产品检验报告？

　　体外诊断试剂注册变更时，如涉及产品技术要求变化，如性能指标、检验方法、企业参考品、国家参考品变化，应提交针对产品技术要求变化部分的检验报告。可以为自检报告或委托检验报告。一般情况下，产品技术要求不发生变化的，无需提交检验报告，但当产品发生反应体系、阳性判断值等可能影响检验方法、结果判断的实际变化时，应重新考虑检验用产品规格的代表性，必要时提交新的检验报告。

——进口体外诊断试剂是否要按照国内说明书编写指导原则提交中文说明书？

　　是的。在中国进行注册的体外诊断试剂均应按照《体外诊断试剂说明书编写指导原则》要求编制中文说明书。对于原产国说明书较为简单，缺少相应内容的情况，应根据上市文件、研究资料、中国境内临床试验等内容，完善中文说明书。

——临床试验的比对研究，是否可以只选择1种比对方法，如金标准培养法与对比试剂选择其中1种？

——对比方法的选择需要结合申报产品的具体情况确定。

　　例如病原体相关标志物检测用于病原体感染辅助诊断的产品：

　　如果有已上市同类产品，可以选择与已上市同类产品进行对比试验；如为全新产品、尚无同类产品上市的情形，一般需分别与检测性能具有较好可比性的实验室参考方法和病原体分离培养鉴定方法进行比较研究，需要时还应与目标疾病的临床诊断结论进行比较研究。如有相关指导原则应参照指导原则的要求执行。

oua_yuan

好的！谢谢

如意吉祥yqn

IVD转贴，非常感谢大佬的分享