上篇：【耀文解读】新一代mRNA编码PD-1单抗有效抑制肿瘤生长

耀海微生物cdmo

[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]导读：抗体药物的研发是目前生物制药领域相对成熟、备受关注的主流方向之一。在2021年4月，FDA批准了第100款抗体药——葛兰素史克（GSK）的PD-1抗体 dostarlimab，用于治疗dMMR复发或晚期实体瘤患者。随后抗体药的数量持续增加。为解决抗体生产周期长、费用高的问题，有研究者设想使用mRNA技术在人体内表达单克隆抗体，从而发挥生物学效应。

[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]2022年，国内学者在Journal of Cancer发表文章：《Intravenous Delivery of RNA Encoding Anti-PD-1 Human Monoclonal Antibody for Treating Intestinal Cancer》，研究人员设计了编码PD-1单抗：帕博利珠单抗（可瑞达/Keytruda，也称K药）的IVT-mRNA，并使用LNP包封mRNA，评估了帕博利珠单抗-mRNA的体外功能特性和体内抗肿瘤活性。

一、研究背景1.1 mRNA技术替代抗体药物

[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]1986年，FDA批准了全球首个单抗药物：muromonab-CD3（一种免疫抑制剂，用于降低接受器官移植病人急性排斥反应）。直到8年后的1994年，FDA才又批准了第二款单抗药物。从2014年开始，各种类型的抗体药物开发呈现井喷式发展。在2021年4月，Nature综述报道，FDA已获批100款抗体药物，现在每年获批的抗体类药物已经将近占 FDA 每年获批新药的近五分之一。

[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]抗体药物在慢性炎症、自身免疫性疾病和肿瘤等疾病的治疗领域的应用拥有非常广阔的前景，然而也存在诸多缺陷：

[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]①抗体的大规模生产和质量监管过于复杂，需要针对每个独特的抗体序列设计全新的生产方案；

[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]②抗体药物的临床前开发周期至少需要1-2年；

[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]③在某些情况下，抗体很容易被体内的蛋白酶快速清除和降解，需要频繁注射药物，由此带来更高的医疗费用和更多的副作用。

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[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)] 图1: FDA批准的抗体药物概览

[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]随着mRNA技术的日益成熟，越来越的科学家开始尝试利用mRNA技术来在体内直接生产抗体药物。相比传统的抗体体外生产方式，mRNA技术具有以下优点：

[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]①摆脱了传统抗体行业中哺乳动物细胞培养、纯化等复杂流程；

[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]②在体细胞中完成更接近人类需求的翻译后修饰，理论上会产生活性更好的蛋白；

[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]③相比传统抗体药物的静脉注射，采用LNP递送，可快速、准确地提高抗体发挥药效部位的药物浓度，实现更低的剂量、更高的疗效。

1.2 PD-1/PD-L1靶点介绍PD-1/PD-L1通路被视为促进肿瘤逃逸的重要机制。PD-1属于B7家族成员之一，是一种免疫检查点，主要表达于活化的T细胞上，配体为PD-L1/PD-L2。与肿瘤细胞表面的配体（PD-L1/PD-L2）结合后，PD-1会下调 TCR/CD28 信号传导，促进负向通路，从而抑制T 细胞活化。帕博利珠单抗是首批表现出临床抗肿瘤功效且安全性良好的PD-1单克隆抗体之一，并于 2014 年获得 FDA 批准上市。据FDA最新说明书，帕博利珠单抗的获批适应症包括18个癌种。