外泌体遇上DNA修复会擦出什么火花？

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外泌体遇上DNA修复会擦出什么火花？

我们都知道外泌体中含有DNA 和RNA，而且一些蛋白（如：核糖体蛋白、组蛋白、14-3-3蛋白）还能结合DNA/RNA，那么外泌体体内应用是否会影响患者DNA修复？这是一个值得探究的问

题。那接下来跟大家介绍一下DNA修复！[backcolor=rgba(95, 145, 183, 0.07)]之所以会说DNA修复，那是因为发生了DNA损伤。[backcolor=rgba(95, 145, 183, 0.07)]DNA损伤(DNA damage)是指DNA序列的永久性改变，包括单个碱基的改变及双螺旋结构的异常扭曲，会造成遗传特征改变的生物现象1。[backcolor=rgba(95, 145, 183, 0.07)]DNA结构的完整性对细胞和生物体是非常重要的，而DNA分子结构却常常受外界环境因素和生物体自身因素影响发生变化。如果DNA损伤无法被修复，其结果对体细胞以及生殖细胞产生影响，从而影响其功能或生存甚至后代。因此，在生物体，DNA修复能力对维持生物正常生命活动是非常重要的。此外，在生物体进化过程中遗传与进化是普遍存在的生物现象，它们之间的关系是对立统一。由于DNA分子并不是完全可以修复成原样的，所以生物会发生变异与进化，这样就维持了自然界的平衡。因此，DNA损伤修复对生物体演化也十分重要。[backcolor=rgba(95, 145, 183, 0.07)]在长期进化过程中，生物体为了维持正常的复制和转录及其它生命活动，机体内演化了多种修复机制，[backcolor=rgba(95, 145, 183, 0.07)]主要的修复机制有四种分别是碱基切除修复（Base-excision repair, BER）、错配修复（Mismatch repair, MMR）、核苷酸切除修复（Nucleotide excision repair, NER）、光修复（Photoreactivation ）2。此外还存在SOS修复（SOS repair）系统，这些修复系统保障了DNA的稳定和安全。 图1 光修复DNA示意图了解了DNA修复和外泌体分别是什么，接下来我们梳理一下它们之间是否有关系及关系如何？抱着好奇的心理去检索了相关文献，以“外泌体”或“胞外囊泡”、并同时提到“DNA修复”为关键词检索。小逸发现检索到的文献大概50篇左右，把重点的线索梳理如下：1. 胞质PD-L1通过与“RNA exosome”竞争，提高细胞对DNA损伤的抗性3。推测：PD-L1外泌到胞外后，原细胞对DNA损伤敏感、有凋亡倾向；受体细胞吞入PD-L1阳性囊泡可能增加DNA修复能力，加快生长和迁移。2. 干扰素刺激基因15所编码的ISG15蛋白（第一个被发现的泛素蛋白），功能不仅涉及蛋白合成-降解、囊泡分泌过程，还影响DNA修复和免疫4。ISGylation抑制外泌体囊泡分泌。推测：ISGylation（一种类泛素化修饰）可能是DNA修复与囊泡分泌之间平衡杠杆的一个支点。3. RNA处理因子THRAP3（同时也是外泌体蛋白）和BCLAF1对RNA-DNA杂交链动态和DNA修复非常重要，抑制癌细胞囊泡分泌可降低癌细胞对化疗的抵抗力，其中PD-L1和THRAP3可能是关键因素5。推测：抑制肿瘤囊泡分泌和抑制肿瘤DNA修复（抑制PARP蛋白）一样，都能促进化疗效果，可见囊泡分泌与DNA修复关系密切。4. DNA修复信号通路的上游激酶ATM在停止分裂的细胞（如：神经元）中，并不大量分布在核内而主要在胞质，并与突触囊泡有关6。推测：细胞从分生到不朽，DNA修复相关激酶的战场从中心到边缘；5. 高糖应激相关的囊泡网格支架蛋白（多被病毒所利用）clathrin CHC22单体可以反式激活p537（泛癌突变率最高的蛋白，野生型一般认为抑癌，是DNA修复过程的关键）。推测：在某种刺激下，其他外泌体支架蛋白单体可能也会影响DNA修复；6. DNA修复蛋白ERCC1失活的巨噬细胞有更多的囊泡从高尔基体脱离，并在DNA严重损伤后分泌8。这些囊泡可引起受体细胞葡萄糖转运蛋白增加（独立于胰岛素信号）、mTOR活化，促发慢性炎症和衰老。推测：高糖刺激可能加剧DNA损伤和慢性炎症通过囊泡的“传染”；7. RNA结合蛋白DDX1阳性囊泡通过钙稳态调控小鼠胚胎线粒体活性，DDX1敲除后胚胎线粒体膜电位升高，线粒体活性增强、ROS增多且停留在4细胞阶段9。推测：DDX1阳性囊泡可能有利于细胞脱分化为干细胞；8. 辐射后的细胞分泌的外泌体中发现miR-1246，后者可以抑制DNA修复连接酶LIG4，并导致未受辐射的细胞DNA损伤10。推测：外泌体miR-1246可作为辐射污染生物标志物，在药用/涉药外泌体中应加以清除。9. NAD+依赖性去乙酰化酶Sirt1通过调控溶酶体酸化抑制癌源外泌体分泌11。推测：过程关联轴：核DNA和mtDNA修复—线粒体代谢—表观修饰—囊泡分泌；10. Dinoroseobacter菌外膜囊泡含有DNA，其序列多为位点特异性酪氨酸重组酶XerC/XerD的结合模序12。推测：外周囊泡与原核细胞DNA修复可能还有其他保守的关联机制。11. 辐射诱导的外泌体miR-603促进IGF-1表达和神经胶质细胞瘤的细胞干性13。推测：糖代谢、DNA修复与癌细胞外泌体之间的功能关联可能比较普遍；12. 非小细胞肺癌细胞通过囊泡自分泌抵抗辐射14。推测：DNA修复与外泌体小核酸之间的功能关联可能比较普遍，外泌体体内应用应注意；13. 卵巢癌分泌的小型外泌体囊泡中的miR-21（双侧产物）和miR-891-5p促进顺铂抵抗，且miR-891-5p预示更高的卵巢癌风险15。推测：同上；14. 外泌体CC16蛋白通过促进DNA修复抑制炎症反应，缓解急性肺损伤16。推测：CC16蛋白即SCGB1A1，是一种分泌型小型球蛋白。CC16促进损伤肺组织的DNA修复，暗示其他分泌型球蛋白/免疫蛋白也可能对DNA修复有影响；15. 外泌体miR-151a增加药物抵抗型神经胶质瘤对thalidomide的敏感性17。推测：DNA修复与外泌体小核酸之间的功能关联不仅互相促进，也可能相反；16. 人口腔上皮角质层细胞衰老后，外泌体中线粒体和核DNA常见，表现出更典型的慢性炎症型mRNA组成18。推测：片段化DNA进入囊泡并分泌，可能是上皮细胞衰老的表现；17. 辐射后，头颈癌外泌体蛋白质组富集到更多的DNA修复蛋白和氧化应激蛋白19。推测：DNA修复与其他细胞的外泌体蛋白质组可能也有密切关联；小鼠脑细胞外泌体蛋白质组中，短读码框编码的多肽与DNA修复、转录因子辅助以及钙信号等有关。推测：人脑外泌体可能也有类似现象，灵长类特有基因/潜在蛋白基因表达产物对神经发育过程中DNA修复的影响值得关注。
图片来源：https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fonc.2020.00724/full
以上，是检索的文献中提炼到的重要线索，希望能为大家的研究提供一点有用的参考！ok,今天的分享就到这里啦，下期再见~

xqliu

学习了，谢谢提供分享。