【原创收藏】2022年细胞治疗行业新进展大盘点

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2022细胞治疗行业新进展大盘点

作者：张长风 博士

【蒲公英特约撰稿人，原宾夕法尼亚大学CART开发专家】

前言

2022年是现实意义上的CART商业化第一年。2021年两款CART产品在我国上市获批，而2022年则是商业化真正展现对细胞治疗全行业影响的年份。此外，随着抗疫形势的变化，新冠相关的疫苗、检测试剂盒等产品的热度逐渐归于正常，医药行业的关注重点又一次回到了肿瘤治疗这个历久弥新的议题上。这两个因素共同促进了CART行业的再次发展，也重塑着CART行业的行业态势。

因此，我们对2022年CART领域的行业新进展进行盘点，从血液瘤、实体瘤、通用CART、体内CART制备、非肿瘤疾病这5大领域，与大家一起回顾过去的一年中都有哪些影响深远的重大事件。


血液瘤：科研与临床的思维碰撞

血液瘤治疗是CART类产品的立身之本，也是受商业化影响最为显著的领域。在2022年，虽然也有诸如GPRC5D、CLL-1这类新靶点CART的相关进展，但行业主旋律依然是集中在商业化产品的最大“痛点”——CART治疗无效或短期复发。以CART治疗效果最好的急性淋巴细胞白血病（ALL）为例，只有50%的患者能在1年后依然保持缓解，高肿瘤负荷患者的话，数字则会进一步降低到30%。因此，如何强化已有产品的疗效，进一步加固血液瘤这个“基本盘”，从而扩大营收，才是2022年CART在血液瘤领域研究的重点。

CART治疗无效或短期复发的原因主要有两个，肿瘤降低靶抗原的表达（也称抗原逃逸），或者CART在体内无法维持。传统的解决策略主要是增加靶点（如不同CART续贯治疗或双靶点CART），或者增加功能元件（如新的共刺激域）。而在2022年，商业化带来了更广泛的临床应用与临床人员的深度参与，也带来了许多立足于临床的新思路。众多从临床和转化医学角度出发的新方法被付诸实施。

提高肿瘤表面靶抗原表达水平是扭转抗原逃逸最直接的方法。其着眼点不是如何改造CART去对付肿瘤，而是改造肿瘤来配合CART。2022年产生了不少基于此思路的新方法。例如给骨髓瘤患者使用γ-分泌酶抑制剂，因为γ-分泌酶会将骨髓瘤细胞表面的靶点BCMA切除，使其脱离肿瘤细胞变成游离状态，而抑制γ-分泌酶就可以提高骨髓瘤细胞的BCMA表达，以强化BCMA CART的疗效。类似的，苔藓抑素1则可以提高CD22的表达，因此可以很好的配合CD22 CART。

通过临床常用药物来强化CART维持性一直是医生们的期望，而这一期望也在2022年逐渐变为现实。此类药物包括BTK抑制剂依鲁替尼或免疫调节剂来那度胺，其中涉及到的强化机理很多，包括增强T细胞的活性、促进免疫突触形成、或者降低肿瘤的PD1表达等等。重要的是，这个策略的效果正在临床上得到印证。例如，宾夕法尼亚大学报道的采用CD19 CART联合依鲁替尼治疗慢性淋巴细胞白血病（CLL）的2期临床效果就非常显著，CART回输4年后依然有70%的患者保持CR。这大大超过了CD19 CART在CLL上的平均疗效。反而是一直备受期待的CART与PD1抗体的“强强联合”，其效果并不尽如人意。例如在一个mesothelin-CART联合K药治疗间皮瘤患者的1期临床中，大多数患者的肿瘤都进展了。

采用药物与CART协同杀瘤是很有挑战性的，因为大多数能杀肿瘤的药物也都能杀CART。如何调和这个矛盾一直是个难题，但在2022年则有了新突破。BCL-2抑制剂维奈托克是应对ALL等血液瘤的利器，但CART本身也会受到维奈托克的影响。而通过在CART上过表达BCL-2突变体F104L（维奈托克无法识别F104L），就可以构建维奈托克耐药型CART，从而实现两者的联用并形成协同疗效。这一策略与敲除CART的CD52表达后联用CD52单抗颇有些类似之处，并且理论上可以扩展到一大批药品与CART联用的场景中。

让CART分泌具有协同效应的药物是提升CART疗效的一大经典手段。传统的分泌型CART包括分泌细胞因子（例如IL-12或IL-18，此类CART也被称为TRUCK）、双抗类药物、PD1抗体片段等。而在2022年，更多种类的分泌型CART正在进入我们的视野内。例如，分泌RNA类药物RN7SL1的CART不仅可以强化自身功能，还可以激活宿主免疫系统参与杀瘤。而分泌幽门螺杆菌蛋白的CART也可以达到同样的“旁观者效应”。监管机构会担心这些分泌产物的毒性问题，那么，以Uni-Vect为代表的诱导型分泌技术则正好可以解决这个问题。Uni-Vect可以让这些分泌产物仅在CART接触肿瘤时才会产生，从而限制药物暴露的范围和时间，提高产品安全性。在不久的将来，这些新型治疗策略必将快速进入临床应用。


实体瘤：疗效为王

实体瘤治疗一直被誉为细胞治疗领域“皇冠上的明珠”，吸引着无数研究者和科技公司对其发起冲击。有人难以理解，在血液瘤上无往不利的CART，为何面对实体瘤时总是一副有心无力的样子。其实，如果稍微回顾下历史就不难发现，作为一种起源于造血干细胞移植的疗法，CART从娘胎里就带着克制血液瘤的特性。而相对的，CART越适应在血液系统中的搏杀，也就会越不适应大相迥异的实体瘤环境。因此，如果要对抗实体瘤，那么对CART深刻而系统的改造就必不可少。而2022年，围绕着“如何让CART实体瘤中更有效”这个核心问题，一系列的新策略和新技术被陆续投入实践。

给药剂量是任何一款药品的重要参数，而2022年的一项研究成果表明，实体瘤治疗中采用的CART剂量有可能是远远不足的。从解剖生理学角度对比荷瘤小鼠与人体可以得知，CART在小鼠体内迁移至肿瘤部位的效率比在实体瘤患者体内高1万倍。换言之，对于CART来说，小鼠实验与人体实验的剂量换算系数是1万。而目前常用的剂量换算系数往往介于十到一百之间。这很好的解释了为何CART在小鼠实验中大杀四方，而一到实体瘤患者体内就既无疗效、也无毒性：剂量不足。剂量不足的原因一方面是CART难以浸润实体瘤，更重要的是，CART不能在实体瘤部位获得有效扩增，而外周血又缺乏抗原刺激。对于一款依赖自发扩增来提高局部有效剂量的“活药”来说，不能扩增无疑是斩断了CART的一条臂膀。

为了解决这个问题，一系列方法被开发出来以增加CART的局部有效剂量。IL-2等γ链细胞因子很早就被用于促进细胞疗法的体内扩增，但其作用太过广泛，因此具有全身毒性。通过在CART上表达正交IL-2受体、让此类IL-2只能被CART识别和利用，这就在保持IL-2药效的同时避免了毒性。此外，提供额外的抗原刺激也是一个很有前景的策略。例如，通过白蛋白-磷脂多聚体构建的两亲配体向抗原呈递细胞（APC）递送CART相关抗原，在淋巴结中形成表达CART相关抗原的APC群落，从而形成一个既有抗原表达又适宜T细胞扩增的CART“加油站”，就可以有效提升CART的血药浓度。采用RNA纳米微粒递送抗原也能达到类似的效果。

细胞耗竭是CART对抗实体瘤疲软的重要原因。2022年的一项研究标明，耗竭来自于持续、长期的肿瘤抗原刺激，而解除耗竭的方法之一就是让CART从与肿瘤的搏杀中脱离，来一次强制“休假”。具体实现的手段多种多样，比如蛋白激酶抑制剂达沙替尼。达沙替尼可以阻断CAR信号通路，但不会杀死CART，药物消除后CART会恢复功能。事实证明，这种强制“休假”会带来很多好处，包括恢复记忆细胞表型、逆转耗竭相关的表观遗传学修饰、恢复抗肿瘤活性等等，让CART再次焕发活力。这倒是应了那句老话，“不会休息的人就不会工作”。


通用CART：一直在路上

2022年对中国通用CART领域是具有特殊意义的一年——我国首个通用CART批件花落北恒生物。但若放眼全球的话，通用CART领域虽也屡有进展，整体情况却是落后于市场预期的。毕竟，如果单论发展速度，自体CART从2012年首例CR患者到2017年上市一共用了5年。而通用CART首CR患者出现于2015年，距今已7年有余，首款产品获批上市仍是遥遥无期。不能上市销售，通用CART最大的优势——成本低廉——也就无从谈起了。因此，不同于步入商业化时代的自体CART，整个通用CART领域仍处于研发时代或前IND时代，相关进展与成果也带有鲜明的前IND时代特色。

技术方面，Beam公司的胞嘧啶碱基编辑技术当属2022年的最大亮点。目前的通用CART都依赖于crispr/cas9等基因编辑技术，这些基因编辑技术都需要诱导DNA双链断裂。而只要有DNA双链断裂，就一定伴随着染色体易位等一系列问题。这是从科学原理上就存在的缺陷。但是，碱基编辑技术则不会有类似问题，因此更适合通用CART的开发。2022年12月，在补充提交了基因编辑安全性相关的数据后，Beam公司的通用型CD7 CART获得FDA颁发的IND批件，用于治疗T-ALL。因此，我们有望于近几年内看到相关的临床结果。

不过，比起安全性，疗效才是通用CART与它的自体兄弟同台竞技的立身之本。通用CART领域先驱Cellectis公司在2022年完成了旗下产品UCART-19针对成人ALL的跨国多中心临床，并获得了48%的CR率。整体效果还是不错的，但依然非常依赖CD52单抗，并且疗效维持也依然得靠造血干细胞移植。更重要的是，这个结果和Cellectis公司2020年报道的数据几乎没什么区别，或者更直白一点，没什么进展。Cellectis公司还公布了另一款产品UCART-123的研究成果，该产品可应用于急性髓系白血病和母细胞性浆细胞样树突状细胞瘤，并且效果不错。但是，这真的重要吗？眼看着自体CART在商业化浪头上赚的飞起，而自己仍然在一个个早期临床中奋斗拼搏，这就是2022年通用CART行业现状的一个缩影。


体内CART制备：药剂学带来的未来之星

体内CART（in vivo CART，指给患者注射药物，药物与患者体内T细胞结合并形成CART）的原初概念几乎与CART一样古老。但早期in vivo CART的方法太过粗暴，例如给患者局部注射质粒后给予透皮电击来实现体内电转，效率低而且顺应性极差，因此逐渐淡出人们的视野。但随着CART行业的不断推进，越来越多的药剂学人才加入CART大军，带来了以剂型和给药系统为主的研发新思路。有意思的是，这些药剂学理念的引入，让in vivo CART这个本已式微的概念意外的焕发出了第二春，并隐隐有成为下一代CART发展方向的势头。

2022年体内CART的发展几乎全部都与新型给药方式相关，包括纳米脂质体颗粒（LNP）、水凝胶、纤维蛋白胶等多个种类。CART行业先驱者卡尔·朱恩院士采用靶向CD5的LNP颗粒来特异性识别宿主体内T细胞，利用LNP递送CAR mRNA给T细胞，从而在体内形成FAP-CART来治疗心肌纤维化。整个策略大获成功。LNP递送原理类似电转，但效率更高。最重要的是，LNP不依赖透皮电击这个缺乏可行性的法子，因此大大扩展了in vivo CART的适用范围。此外，采用靶向CD4/CD8的慢病毒或腺相关病毒回输人体，也可以实现in vivo CART制备。

同样来自于药剂学与CART的学科交叉，水凝胶或纤维蛋白胶等新型给药系统也展现了在CART领域极为优异的应用前景。水凝胶或纤维蛋白胶可以将CART包裹其中，从而为CART提供适宜的微环境以及额外的营养物质。此外，这种给药方式对人体的刺激也要小得多，非常适合进行肿瘤局部给药，或者术后肿瘤清扫。最重要的是，无论是LNP、水凝胶或纤维蛋白胶，均经历了多年的发展，并拥有完整的理论体系、人才团队与技术储备。这种本身就非常成熟的领域一旦与CART产生交集，就极有可能迸发出巨大的能量，产生“1+1>2”的效果。其实，这也符合一般药品的研发规律——在药品研发科学家完成了第一乐章的独奏以后，也该轮到药剂学家出场了。毕竟，药物开发从来就不是单打独斗的事情。


非肿瘤疾病：新瓶装旧酒 or 老树发新芽

细胞治疗出现之初其实并不局限于肿瘤治疗，而是包括了艾滋、脑卒中、心衰、GvHD等多个领域。只不过，血液瘤领域的巨大成功，让这些昔日战友淹没在了CD19 CART的光环之下。而在2022年，当血液瘤CART步入商业化、行业开始追寻下一个“蓝海”的时候，CART在非肿瘤领域的应用就自然而然的从蛰伏转入了复苏。

CART应用于非肿瘤领域主要包括两种形式，一是成熟的CART产品扩展新的适应症，即所谓“老药新用”，二是基于CART技术、针对非肿瘤适应症开发的全新产品。

老药新用的情况集中在自身免疫疾病领域，相关产品主要包括CD19 CART和BCMA CART两款。而这方面的代表性事件，就是2022年8月驯鹿生物的BCMA CART伊基仑赛扩展新适应症视神经脊髓炎谱系疾病，成为了国内首张CART治疗自身免疫病的IND批件。事实上，由于大量自身免疫病都与B细胞相关，因此除了伊基仑赛的新适应症以外，我们还看到了CD19 CART应用于红斑狼疮、华氏巨球蛋白血症等疾病的进展。最重要的是，老药新用不需要开发新产品，可以直接使用已有CART产品的生产线、临床经验和申报资料，属于难得的“短平快”类药品开发项目。

非肿瘤疾病领域的新型CART也在2022年取得了颇多进展。上文中提到的靶向FAP CART治疗心肌纤维化就让心血管医生不得不好好审视一下CART这款一般意义上的抗癌药。此外，靶向Dsg3 CART治疗自身免疫病天疱疮（此类CART也被称为CAART）、靶向CD45 CART配合异体干细胞移植完成深度骨髓清除、CAR-Treg产品治疗移植后排异和I型糖尿病等，都逐渐出现在人们的视野内。当然，CART在这些非肿瘤领域的应用会碰到诸多技术性和执行性的难题，因为这些适应症必然拥有与癌症治疗所不同的治疗诉求和用药禁忌，这都需要慢慢厘清。但是，就如2012年CART首次踏入ALL领域时一样，非肿瘤领域应用这扇大门一旦打开，就很难再关闭上了。而在各个非肿瘤领域的遍地开花，也最终会让CART从一款药物的名字，真正的成为一个药品类别的名称。


小结

2022年是CART产品的第一个十年。目前，我国医药行业已经充分认识到了细胞治疗产品的巨大潜力，越来越多的人才与资金也在不断注入到这个领域中来。对业内公司而言，对行业进展的系统性盘点可以帮助企业捋清行业发展方向，调整自身战略布局，并为自家产品制定清晰的开发计划。


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henan116

学习了，感谢这么系统的分享。

wood295

谢谢分享啊

xiaofeng2090

感谢分享，感觉cart的还有一个因素就是适应的靶点很少，而且容易引起急性肺水肿等副作用，希望能更进一步，对得起这个价格。

蒲公英的希望

为人类健康添砖加瓦~

weenielee

十分感谢分享

zzy012345

感谢分享。

Raywei

感谢分享，很难得好文章

mangege

期待更多的分享

来自苹果APP客户端

winded

gwcx

感谢分享

easonqian

学习了非常感谢

小马哥123456789

感谢分享

wannac

感谢楼主分享！~