药品生产现场检查要点分解

莯堞

本文是参考《药品注册核查要点与判定原则（征求意见稿）》（2020年5月22日发布）的附件2-4 《药品注册核查要点与判定原则（药学研制和生产现场）（征求意见稿）》做的解读，可供企业自行开展内部核查时使用。

序号	核查具体要点	应核查的文件	标准要求
（一）质量管理：药品生产企业应具备涵盖影响药品质量所有因素的质量体系，具有与药品生产相适应的组织机构，并建立质量保证系统以保证质量体系的有效运行。
1.1	1.质量管理应当涵盖影响药品质量的所有因素，确保生产的产品符合申报工艺和质量要求，并最大限度地降低药品生产过程中污染、交叉污染以及混淆、差错等风险。	质量管理体系文件目录及文件	完善的质量管理体系文件
1.2		药品共线的风险评估及管理文件	应最大限度地降低药品生产过程中污染、交叉污染以及混淆、差错等风险
1.3	2.企业高层管理人员应当确保实现既定的质量目标，并为实现质量目标提供足够的、符合要求的人员、厂房、设施和设备。	包含质量目标的文件	质量目标明确
1.4		人员、厂房、设施和设备的相关信息	具有实现质量目标的能力
1.5	3.企业应当建立与药品生产相适应的管理机构，明确各部门职责，确保技术转移合理并可追溯。	组织架构图	组织架构合理
1.6		部门职责文件	管理结构职责明确，有承担技术转移职责的部门，与GMP相关要求一致，与实际运行相符
1.7	4.企业应当配备足够数量的并具有适当资质的管理和操作人员。关键人员、关键岗位人员应经培训并了解本产品知识，关键岗位人员必须熟悉本产品的关键质量控制、关键生产操作要求。	管理和操作人员的档案资质	人员资质应符合要求，按照要求进行体检
1.8		关键人员、关键岗位人员的培训记录	人员入职培训、上岗培训，再教育培训记录应完善
1.9		本产品的生产和质量控制有关的培训	关键人员、关键岗位人员相应的培训记录完整
1.10		现场询问关键岗位人员关于本产品的关键质量控制要求、关键生产操作要求	人员应能熟练回答相关问题
1.11	5.企业应当建立满足本产品生产质量要求的管理文件，包括产品技术转移管理文件、药品生产质量管理规范相关生产质量文件以及产品研发资料的管理文件等。	技术转移管理文件	有管理制度，实际按文件执行
1.12		技术转移报告	有完整签批的技术转移报告，内容全面、合理
1.13		生产质量体系文件目录	有管理制度，实际按文件执行
1.14		产品研发资料的管理文件	有管理制度，实际按文件执行
1.15	6.企业应当按照药品生产质量管理规范要求，建立变更控制、偏差管理、供应商管理、检验结果超标处理等相应管理标准操作规程，并按规程实施。所采用的方法、措施、形式及形成的文件应当与药品研发生命周期相适应。	变更控制管理规程	有管理制度，符合GMP要求，实际按文件执行
1.16		变更控制表	审批流程合理，填写完整，符合相应的文件规定
1.17		变更回顾总结	总结全面无遗漏，如质量标准的变更（如药典升级）、设备的变更等
1.18		偏差管理规程	有管理制度，符合GMP要求，实际按文件执行
1.19		供应商管理规程
1.20		检验结果超标处理管理规程
1.21		CAPA管理规程
1.22		不合格品管理规程
1.23	7.应当建立质量风险管理系统，根据科学知识及经验对质量风险进行评估，以保证产品质量。	质量风险管理文件	有管理制度，实际按文件执行
1.24		风险评估报告	风险评估合理，可保证产品质量
1.25	* 委托生产需签订委托生产协议和质量协议	委托生产管理规程	有管理制度，对接受委托生产的产品进行管理
1.26		委托生产协议和质量协议	协议在有效期。 质量协议约定的质量标准与注册标准、企业内控标准相符
1.27	*生产线近3年接受境内外检查机构检查情况及整改资料。（如适用）	检查情况及整改资料	有检查报告及提交官方的整改文件资料
（二）厂房与设施、设备：企业的厂房、设施、关键生产设备应当与注册申报资料一致，并与商业化批量生产匹配，药品生产过程中防止污染与交叉污染的措施应当有效。
2.1	1.生产厂房与设施、仓储条件等应满足样品商业化批量生产要求，关键生产设备生产能力与商业化批量生产相匹配。	实地查看生产厂房与设施、仓储条件	与生产情况信息表一致
2.2		生产厂房与设施确认文件	生产厂房与设施确认报告完整
2.3		关键生产设备及生产能力列表	包括名称、型号、内部编号、购买时间及安防位置等信息，可查看生产情况信息表中设施设备情况项下信息
2.4		确定的商业化批量	关键生产设备生产能力与商业化批量生产相匹配
2.5	2.为增加注册申报品种的生产，原有厂房与设施、设备应当进行评估，必要时还应进行相应的变更。如为新建企业或车间，批量生产前与产品生产相关的厂房与设施、关键生产设备应经确认,包括设计确认、安装确认、运行确认和性能确认。	设备评估或变更资料	有完整的设备评估或变更资料
2.6		设备相关管理文件	有管理制度，实际按文件执行
2.7		关键生产设备的运行确认和性能确认文件	有设备确认文件，文件合理、完善
2.8	3.如非专用生产线，应当评估共线品种的合理性，评估共线生产带来的污染与交叉污染的风险，并采取防止污染与交叉污染的有效措施；应当建立有效的清洁程序并经验证，其活性物质残留限度标准建立应当基于毒理实验数据或毒理学文献资料的评估。	共线生产评估	共线生产评估合理，有防止污染与交叉污染的有效措施
2.9		清洁程序文件	制定合理的清洁程序
2.10		清洁方法的验证资料	有完整的验证资料
2.11		残留限度评估	限度计算科学
（三）物料：涉及相关物料的采购、接收、贮存、检验、放行、发放、使用、退库、销毁全过程，应当确保物料在上述过程不发生污染、交叉污染、混淆和差错。
3.1	1.生产过程所需的原辅料/关键物料（包括生物制品所用的菌毒种、细胞、血浆、佐剂、培养基等）和包装材料等应有相应管理制度并遵照执行。	原辅料/关键物料和包装材料列表	可查看生产工艺信息表中原辅料情况项下信息
3.2		物料验证、存储、发放管理制度	有管理制度，实际按文件执行
3.3	2.能够按照管理规程对产品生产所用的原辅料、直接接触药品的包装材料和容器的供应商进行审计和管理。	供应商审计、管理规程	有管理制度，实际按文件执行
3.4		原辅包的供应商审计报告	有审计报告及定期审计计划
3.5		原辅包的质量协议	有质量协议，包含双方约定的质量标准
3.6		原辅料、内包材供应商档案	有供应商档案，包括资质证明性文件、授权书等
3.7	3.原辅料和直接接触药品的包装材料和容器的质量标准、生产商/来源应当与注册申报资料一致，按照相关标准操作规程进行取样和检验，并出具全项检验报告。	原辅包质量标准	有生效的质量标准，不同型号需进行区分，避免混用
3.8		生产商/来源证明性文件（如供货协议、发票等）	来源证明性文件齐全，与注册申报资料一致
3.9		原辅包的取样规程	有管理制度，实际按文件执行
3.10		原辅包的检验规程，变更历程（如有）	有管理制度，实际按文件执行。如有变更，变更需获得委托方质量部门的批准，且相关文件均及时更新
3.11		原辅包的检验报告	符合质量标准要求，与申报资料一致
3.12	各级菌毒种种子批、细胞库的建立、检验、放行等应符合申报资料要求。	毒种种子批、细胞库的建立、检验、放行制度	应符合申报资料要求。
3.13	4.原辅料和直接接触药品的包装材料和容器应按照相应要求进行储存、使用和管理，并制定合理的储存期限。	原辅包的存储、使用和管理规程	有管理制度，实际按文件执行
3.14		原辅包的使用时间和使用量统计	应与样品生产情况相匹配
3.15		原辅包的储存期限	储存期限的依据充分
3.16	*原辅包剩余实物的存放地方、库存与台账记录一致，贮存条件符合质量标准要求	实地看存放地点	存放地点合理，进行相应的管控
3.17		原辅包剩余实物的台账记录	实物与记录一致
3.18		存放地点的贮存温湿度条件	符合质量标准要求
（四）批量生产：以商业化规模的工艺验证为起始，确认企业生产工艺与注册资料的一致性，以及持续稳定生产出符合注册要求产品的能力。
4.1	*有中试方案及中试生产报告	中试方案及中试生产报告	按方案进行中试生产，总结报告全面严谨
4.2	*有完整的工艺验证方案及验证报告	工艺验证方案及验证报告	按方案进行工艺验证，总结报告全面严谨
4.3	1.商业化规模的工艺验证批等关键批次及现场动态生产批次（如有）的处方、批量、实际生产过程、批生产记录应与工艺规程/制造检定规程和注册申报工艺一致。	关键批次列表	可查看生产工艺信息表中工艺验证批次及生产批次情况项下信息
4.4		关键批次的处方和生产工艺	与注册申报工艺一致
4.5		关键批次的批量	与注册申报工艺一致
4.6		关键批次的批生产记录	应与申报资料一致。
4.7		生产工艺规程、标准操作规程等文件	与注册申报工艺一致
4.8	工艺验证数据应当支持批量生产的关键工艺参数，并在规定范围内。如有工艺验证批次之外的其他试制批次，应当能追溯产品的历史生产工艺数据以及与产品相关的质量情况。	关键工艺参数和工艺验证数据列表	工艺验证数据可支持批量生产，并在规定范围内。
4.9		其他试制批次生产记录	可追溯产品的历史生产工艺数据以及与产品相关的质量情况
4.10	2.批生产记录、设备使用记录、物料领用记录、检验记录等各项记录信息应当一致，并具有可追溯性。	设备使用记录	与批生产记录等各项记录一致，可追溯
4.11		物料领用记录
4.12		中控、中间体、成品的检验记录
4.13	3.中药材前处理、炮制方法等应与申报资料一致，并在产品工艺规程中明确，如外购饮片，质量协议应明确前处理、炮制的要求。	产品工艺规程中明确中药材前处理、炮制方法	应与申报资料一致
4.14		如外购饮片， 应签订质量协议	质量协议应明确前处理、炮制的要求。
4.15	*样品、中间产品/中间体的存放地方、库存与台账记录一致，贮存条件符合质量标准要求	实地看样品、中间产品/中间体的存放地点	存放地点合理，进行相应的管控
4.16		样品、中间产品/中间体剩余实物的台账记录	实物与记录一致
4.17		样品、中间产品/中间体存放地点的贮存温湿度条件	符合质量标准要求
（五）质量控制：质量控制实验室的人员、设施、设备应当与产品质量控制相适应，应当配备药典、标准图谱等必要的工具书，以及相应的标准品或对照品等相关标准物质。企业应当建立相应质量控制制度，按药品生产质量管理规范要求进行取样、检验，并得出真实可靠的检验结果。
5.1	1.检验设施设备仪器应经过检定或校准，并在有效期内，使用记录可溯源。	检验设施设备仪器列表	包括名称、型号及所在位置信息等
5.2		检验设施设备仪器检定或校准证书	检定或校验合格证书在有效期内，有合理的校验计划
5.3		检验设施设备仪器使用记录	与其他记录相符
5.4	2.样品、标准物质、试剂、菌种等应按照规定管理和使用。	样品使用的管理规定及相关记录	使用情况符合管理规定
5.5		标准物质的管理规定及相关记录	使用情况符合管理规定
5.6		试剂的管理规定及相关记录	使用情况符合管理规定
5.7		菌种的管理规定及相关记录	使用情况符合管理规定
5.8		参比制剂的管理规定及相关记录	使用情况符合管理规定
5.9		可参考研制现场内审检查表的（七）对照品和参比制剂进行核查
5.10	3.样品、中间产品/中间体和关键物料的质量标准应当与申报的质量标准一致，并按要求进行检验。检验方法应按规定经过方法学验证或确认。	样品、中间产品/中间体和关键物料的质量标准及操作规程	与申报的质量标准一致 质量标准与操作规程一致
5.11		样品、中间产品/中间体和关键物料的检验报告和记录	有检验报告和记录，与质量标准和操作规程一致
5.12		样品、中间产品/中间体和关键物料的检验方法的方法学验证或确认报告	有方法学验证或确认报告，符合药典/指导原则要求
5.13		如检验方法为转移获得，转移方案及报告	有转移方案及报告，符合转移方案要求，转移记录完整
5.14	4.产品应当按规定进行稳定性试验；有存放效期的中间产品/中间体，必要时也应当进行相应研究。	产品的稳定性试验方案及报告	有稳定性试验方案及报告，符合药典附录/指导原则要求
5.15		中间产品/中间体的稳定性试验方案及报告（如适用）	有稳定性试验方案及报告，符合药典附录/指导原则要求
5.16	5.如有委托检验，双方应签订合同或协议，委托方应进行审计，确保受托方提供的数据可靠。	委托检验管理规程	有管理制度，管控合理
5.17		委托检验合同或协议（如适用）	有合同或协议
5.18		委托方的审计报告（如适用）	有审计报告，确保受托方提供的数据可靠。
（六）数据可靠性：企业应当采取有效措施防止数据的修改、删除、覆盖等，以确保数据可靠。申报资料中的数据均应真实、准确，能够溯源，相关的原始记录、原始图谱、原始数据等均应与申报资料一致。其中，工艺验证及其稳定性试验等生产、检验数据尤为重要。
6.1	1.相关原始记录，尤其是原始电子数据应与申报资料中的纸质数据一致。数据应当清晰、可读、易懂、可追溯，数据保存应当确保能够完整地重现数据产生的步骤和顺序。	检验原始记录及图谱，相关的原始电子数据	与申报资料中的纸质数据一致，应当清晰、可读、易懂、可追溯
6.2	2.根据生产、检验或其他相关记录中的签名能够追溯至数据的创建者、修改人员及其他操作人员。	生产、检验或其他相关记录中的签名	能够追溯至数据的创建者、修改人员及其他操作人员
6.3	3.生产和检验所用计算机化系统应当经过验证，其数据相关用户分级管理与权限应设置合理。	生产和检验所用计算机化系统的验证报告	有相应的验证报告
6.4		数据相关用户分级管理与权限设置	分级管理与权限设置合理
6.5		具备计算机化系统的试验设备，每名用户的账号密码管理是否合理。	每名用户的账号密码均独立
6.6	4.关键批次的关键数据产生应使用数据审计跟踪系统确保数据可靠性。不具备数据审计跟踪功能的分析仪器 , 应有足够的措施保证其数据可靠性。	查看仪器的数据审计跟踪	有数据审计跟踪 , 数据可靠
6.7		查看不具备数据审计跟踪功能的分析仪器	保证其数据可靠性的措施合理 , 数据可靠性可以保证
6.8	5.质量研究各项目 , 例如溶出度/释放度、有关物质、含量/效价等关键质量属性研究的原始记录、实验图谱及实验方法学考察内容，其原始数据应完整可靠，电子数据格式应与所用的仪器设备匹配。	关键质量属性分析方法的研究记录	有完整的记录。
6.9		实验方法学考察的原始记录	记录完整、真实、可追溯
6.10		查实验图谱原始数据的来源	实验图谱数据来源真实 , 与申报资料一致
6.11		查实验数据格式及对应的仪器设备的存储文件	图谱数据格式与所用的仪器设备匹配
6.12	*电子图谱应为连续图谱 , 如有选择图谱、弃用图谱情况 , 应提供相应说明或依据。	电子图谱序列	电子图谱应为连续图谱
6.13		如有选择图谱、弃用图谱情况（例如重复进样 ），有说明或依据。	说明或依据充分、合理，经过审核
6.14		可参考研制现场检查要点的（九）数据可靠性

注：一般情况下 , 生产现场核查以技术转移所获取的知识为基础，以工艺验证批次为起点直至现场动态生产批次为止，重点包括工艺验证批次、动态生产批次以及在此期间的相关变更、稳定性试验等研究、试制的批次。

*：为参考既往检查法规增加的项目。

莯堞

咦，好像可以了，上传PDF。

mecayman

你也太优秀了吧

annaline225

看得眼睛都要瞎了

蝴蝶来过人间

先收藏再看 谢谢

莯堞

mecayman 发表于 2021-9-14 09:47
你也太优秀了吧

咦~         我暗搓搓的赚点小红心。

mecayman

莯堞 发表于 2021-9-14 10:12
咦~         我暗搓搓的赚点小红心。

别怀疑，  你值得拥有

莯堞

mecayman 发表于 2021-9-14 10:20
别怀疑，  你值得拥有

不得努力学习~总感觉自己知识储备好差。

mecayman

莯堞 发表于 2021-9-14 10:24
不得努力学习~总感觉自己知识储备好差。

有时间有机会学习多学习学习  以后都是能转化为你的收入

Gaxf

怎么肥四，眼睛看东西都是绿的

莯堞

Gaxf 发表于 2021-9-14 11:30
怎么肥四，眼睛看东西都是绿的

颜色没用好，抱歉抱歉

莯堞

annaline225 发表于 2021-9-14 09:55
看得眼睛都要瞎了

抱歉抱歉~~

莯堞

突然发现，绿色的看久一点，我自己的眼睛也会受不了~
但是我现在改不了呀，吐了。

小情绪灬锦

很到位，谢谢！

everlion

感谢分享！

人生如戏12

感谢分享，很有用

寂寞雨中行

能不能搞成PDF文件

╰_Aries_。

感谢分享，不过看的眼睛是真难受

aiqhua520

感谢分享！

芝麻糊

总结很到位，谢谢！