药品注册管理共性问题问答-药品上市后变更篇

我想磊磊

药品注册管理共性问题问答-药品上市后变更篇（一）20210812

特 别 声 明：关于药品上市后变更相关问答主要基于对目前现行的政策法规和指导原则等的理解和工作实践，以及相关培训问答等，供持有人研究申报参考。

1、备案申请表填报需要注意哪些问题？

答：备案申请表是重要的申报材料之一。根据工作实践汇总常见问题如下：

（1）备案公示信息是直接从申请表中抓取，无法修改，请重点关注药品名称、规格、批准文号、上市许可持有人及地址、生产企业及地址、备案内容等项。

（2）第5项申请事项分类：根据已发布的变更指导原则分类申报，关联变更的事项需同时选中。

(3）第20项备案的内容：此项为国家局网站直接公示的内容，填写时请仔细核对，内容应表述全面并清晰准确，以变更有效期或包装材料为例：本品有效期由xx月延长至xx月，说明书和包装标签按规定修订；本品在双铝泡罩基础上增加铝塑泡罩包装，说明书和包装标签按规定修订。

(4）第28项注册申请人与第29项生产企业均需要填写，签字盖章处不可空缺。5）上传盖章后的申请表扫描件，数据核对码应与网上填报的一致。

2、省局备案类变更，在国家局网站查询到已被公示是否可以立即实施？

答：根据国家局和省局有关药品上市后变更管理的有关规定，对于备案申请，省局自签收之日起5日内对备案信息进行核对并予以公示，并规定自备案完成之日起30日内完成对备案资料的审查，必要时可实施检查与检验（现场检查、抽样检验的时间不计入上述时限），因此存在已被公示的备案因未通过审查而被取消的情况。持有人应当严格落实主体责任，对已公示的变更进行风险评估，决定实施的时间点并承担相应的责任。

3、化学药品部分微小变更是否仅对变更后1批样品进行检验即可，无需进行工艺验证？

答：《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》将变更分为微小、中等、重大，虽然是基于变更对产品的影响，但不同品种千差万别，不能一概而论。指导原则规定的研究验证工作是最低要求，持有人应基于风险情形进行分析并研究验证方案。

4、《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》规定，某些中等变更提供1～3批检验报告，请问具体应该提供几批？

答：由于变更的复杂性等原因，指导原则对样品检验的批次仅确定了一个范围；持有人应根据产品的特点及变更复杂程度等情况进行综合确定。若产品属于高风险或变更情形较复杂，则至少需进行3批工艺验证，相应地需提供验证3批样品的检验报告。

5、化学药品中等变更的稳定性研究需提供几批样品的研究资料？

答：《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》对中等变更后样品稳定性研究批次有较明确要求，多数变更情形要求1批，变更原料药供应商则需3批，变更制剂生产场地的第二种情况则需1～3批。可根据产品特点进行确定，但应不低于指导原则要求。指导原则对变更前样品稳定性研究批次未明确要求，企业可根据研究情况酌情提供。

6、中等变更一般需提供不少于3个月的稳定性数据，无菌、微生物限度等指标不是每个时间点都进行考察，是否可以仅提供0月数据，不提供3个月的数据？

答：无菌、微生物限度等指标可以选择有代表性的时间点进行考察，应提供稳定性考察方案，明确无菌、微生物限度等指标的考察时间点，并承诺稳定性考察按照方案继续进行，直至确定的有效期，并在年报中报告。

7、口服固体制剂的中等变更要求进行溶出曲线对比，溶出曲线需要几条？

答：溶出曲线的对比一般指四条溶出曲线，且应包括质量标准中规定的溶出度检查介质，具体可参考相关指导原则的规定。

8.变更制剂原料药供应商申请事项，需提供新产地原料药的哪些证明性文件？

答：需提供新产地原料药效期内的批准证明性文件（如注册批件、再注册批准通知书、辅包登记平台上与制剂共同审评审批结果为“A”的截图等）、生产证明性文件（营业执照、药品生产许可证）及出入厂检验报告等。

9.变更制剂原料药供应商申请事项，若制剂有多个规格，是否对每个规格均进行研究？

答：同品种多规格产品，若不同规格的原辅料比例基本一致，可选择某个有代表性的规格（首选研究难度高的规格）进行研究，需同时提供选择的依据；若原辅料比例不一致，可以对每个规格均进行研究，或者进行充分的分析与风险评估，基于评估结果，选择有代表性的规格进行研究。

10、变更制剂原料药供应商申请事项，若制剂有多种内包材，是否对每种内包材产品均进行研究？

答：同品种多包材产品，应对每种包材进行研究。若仅对一种包材的产品进行研究，则应提供充分的分析与风险评估资料，证明所研究包材具有代表性；若无法提供评估资料，则应在备案表中备案的内容（第20项）明确包材种类，表明本次变更原料药供应商仅涉及该种包材产品。

11、变更制剂原料药供应商申请事项，制剂有关物质和含量等关键质量属性的检测方法是否需要进行方法学验证或确认？

答：若检测方法适用于变更后产品，检测方法无变更，可不进行方法学确认或验证；若不适用，则建议参考相关指导原则建立新的检测方法，进行研究验证，开展对比研究。

12、长期未生产品种申请恢复生产时是否可以同步申请变更原料药供应商？

答：企业应按相关指导原则开展研究，符合要求即可申请变更原料供应商备案。

13、变更制剂原料药供应商申请事项，某制剂长期未生产，无变更前产品，无法对变更前后原料药/制剂进行质量和稳定性对比，如何进行备案？

答：此种情况在实际中确实存在。指导原则中规定进行质量和稳定性对比的主要目的是为了评价变更前后产品的质量和稳定性是否具有一致性。一般应采用产品，对变更前后原料药和制剂进行对比研究；若因各种原因无变更前产品，也可采用变更前产品的历史数据与变更后产品进行对比研究，但要求数据完整准确，且与变更后产品有可比性；若无变更前数据或数据不符合要求，首选采用参比制剂或原研品进行对比研究；若无参比制剂或原研品，也可与通过一致性评价的或市售主流产品进行对比研究，但需提供充足的理由和依据；若无法开展对比研究，则应参考对新产品的要求进行研究申报。

14、对于延长有效期的备案事项，国家局原批准有效期为12个月，且相关图谱已在申报CDE的材料中提供，备案时能否仅提供批准有效期之后的图谱？

答：不可以。省局备案目前无法查阅申报CDE的相关资料，此类变更应提供从0月开始的完整的稳定性研究资料及相关图谱。

15、某化学药品有多种包材，或者多个规格；延长有效期，是否每种包材、每个规格均进行研究？

答：同品种多包材产品，需每种包材均进行研究；若仅提供了一种包材产品的数据，则表明仅延长该种包材产品的有效期，应在备案表中备案的内容（第20项）明确包材种类。同品种多规格产品，可以每个规格均进行研究，也可以参考稳定性研究指导原则进行多规格的稳定性研究设计。

16、某化药特殊剂型制剂，通过总混增大批量，前面每料的制备工艺不变，是否可以判定为中等变更？

答：根据指导原则，化药特殊剂型制剂增大批量属于重大变更，是基于产品特点和工艺复杂程度确定的，与增大批量的方法无关。但仅通过总混增大批量，一般认为对产品影响相对较小，具体品种具体分析，建议提交沟通交流。

17、某化学药品的注册批件中提出上市后相关研究技术要求，如要求对质量标准进行完善（如要求对基因毒性杂质进行研究控制）。企业进行了相关研究，能否按照变更注册标准中新增检验项目进行备案？

答：不可以。注册标准的中等变更包括新增检验项目，但指导原则明确说明该变更不包括因安全性或质量可控性原因导致的增加检验项目。若注册批件中提出上市后相关研究技术要求，如要求对质量标准进行完善，说明获批时产品质量控制方面尚存在不足，故该变更应报CDE。

18、变更包材备案，企业未按要求完成相容性试验等相关研究，仅制定了研究计划，是否可以申请备案后开展研究？

答：企业应按国家相关技术指导原则完成研究后方可申请变更备案。

19、原料药工艺发生变更，已在国家原辅包平台进行登记并获得批准，相关联的制剂是否需要进行备案？

答：制剂生产企业应按照《药品上市后变更管理办法（试行）》第十九条和国家药监局《关于进一步完善药品关联审评审批和监管工作有关事宜的公告》（2019 年 第 56 号）第十六条相关规定执行。制剂生产企业应对新工艺下的原料药在制剂的生产工艺、质量控制等方面的影响进行评估或研究，根据影响程度，属于中等变更事项的，应按《已上市药品变更管理规定（试行）》相关程序进行备案。

20、药品说明书、标签变更属于重大变更事项的持有人如何申请？

答：按国家相关法律法规和药品变更技术指导原则规定，属于说明书、标签重大变更事项的，持有人应向国家药审中心申请。

21、持有人有哪些情形属于药品说明书、标签中等变更？

答：药品说明书、标签中等变更主要情形有：

（1）按国家局公告要求统一修订说明书（包括使用“一致性评价”标识）。

（2）参照国家局已批准上市的创新药、改良型新药或列入《化学仿制药参比制剂目录》并已在我国上市的参比制剂的最新版说明书，对化学药品仿制药或生物类似药说明书中安全性信息进行的变更。

（3）根据已批准的药品说明书修改包装标签。

22、持有人如何处理药品说明书、标签微小变更事项，哪些情形属于药品说明书、标签微小变更？

答：持有人应建立药品上市后变更控制体系，对药品说明书、标签变更属于微小变更事项的，应按照体系要求对药品说明书和标签进行修订，修订日期以企业内部质量管理记录载明的日期为准，无需向省药监局提交备案申请，相关变更纳入年度报告。微小变更具体情形如下：

（1）首次获批药品的说明书、标签，持有人按照其药品上市后变更控制体系，根据国家法律法规和24号令等相关要求自行审核药品说明书、标签，无需向省药监局提交备案申请；

（2）根据国家药品标准颁布件及其修订批件等修改药品说明书的；　　

（3）根据药品补充申请批件或备案公示内容等变更药品批准信息修改药品说明书的；

（4）执行《中国药典》2020年版的品种，如药品说明书和标签中【执行标准】仅变更为“《中国药典》2020年版”的；

（5）持有人在已使用的药品说明书、标签中变更行政信息或式样的，如增加（减少、变更）药品上市许可持有人名称和地址、电话号码、企业网址、电子监管码、条形码、二维码（不得超出说明书已核准内容）、颜色、图案、注册商标等非药品批准证明性文件核准内容；

23、申请批准或备案类的药品上市后变更，如涉及药品说明书或标签修订的，如何申请？

答：申请批准或备案类的药品上市后变更，如涉及药品说明书或标签修订的，其说明书、标签应一并申请，修订日期以变更批准日期或变更备案日期为准，说明书和标签无需另行再向省药监局备案。

24、某产品生产销售多年，能否根据企业自己收集的不良反应情况等信息，通过备案对说明书相关项目进行修订？

答：不能。该事项属于重大变更。

25、原研品说明书对适应症、用法用量等进行了调整，能否通过省局备案对自制品的说明书进行修订？

答：不能，该事项属于重大变更。仅根据已在我国上市的原研（或参比制剂）最新版说明书修订安全性信息属于中等变更。

26、某产品变更有效期进行备案后，是否还需要进行修订说明书、包装标签的备案？

答：不需要。化药、中药和生物制品上市后变更的申报资料要求均明确规定，提供修订后的说明书和包装标签样稿及修订说明，所以产品变更有效期，同时包括了对说明书和包装标签的修订，故无需重复备案。建议在备案表中备案的内容（第20项）参考下列表述：本品有效期由xx月延长至xx月，说明书和包装标签按规定修订。

27、中点为终点；

dcyyzb

辛苦了，谢谢

abcQQ

感谢分享，请问楼主这些问答的来源是哪里？

我想磊磊

abcQQ 发表于 2021-8-27 13:40
感谢分享，请问楼主这些问答的来源是哪里？

我们省局注册群的老师发的，供参考

abcQQ

我想磊磊 发表于 2021-8-27 14:36
我们省局注册群的老师发的，供参考

好的，谢谢

程程1234567

abcQQ 发表于 2021-8-27 13:40
感谢分享，请问楼主这些问答的来源是哪里？

山东省审评中心发的，官网可以下载

abcQQ

程程1234567 发表于 2021-8-30 15:55
山东省审评中心发的，官网可以下载

好的，谢谢

jasonzhang6688

学习了，山东省审评中心的工作很细致

小金库

谢谢分享。