[问题终于找到啦！] 注射用粉末剂型仿制药一致性评价关键技术要点解析

孙艳红

作者：谢沐风 来源：蒲公英

2005-2007年，某仪器公司每年邀请本人讲述《高效液相使用技巧高级培训班》。期间，我曾多次建议推出溶出仪设备，未被采纳。

2015年下半年，随着仿制药一致性评价工作的重启，溶出仪销售成井喷之势，该公司追悔莫及，多次向本人表达懊悔之意与敬佩之情——能预测10年后的专业热点。

2018年6月，公司领导来访，询问“谢老师，既然已错过口服固体制剂分析仪器这波行情，那注射剂仿制药一致性评价关键点何在？哪类分析仪器能有用武之地呢？”。本人回复：“有啊，我14.3年前回国时就想做该研究，也是日本导师传授的，一直未能实现，此番我们携手吧”。

实验以临床焦点品种“注射用头孢曲松钠”为切入点、经过数月研究，结果完全如本人所料——国产仿制药的问题在物化指标上（粒度分布与颗粒形貌），表现为复溶时间与原研药的显著性差异，最终导致临床疗效上的差异。遗憾的是：我国一直以为是杂质，误入歧途了10多年。同时，总以为“能抠杂质、甚至是合成杂质的才是药化高手”，殊不知、能做出这些特性参数原料药的才是啊！

2018年12月初完稿后投于《中国医药工业杂志》，得到编辑部的大力支持，几乎一字未改、且2019年第2期就出版了。

接下来，让我们一同进入该文、一探究竟。

注射剂按剂型一般可分为大容量注射剂、小容量注射剂和注射用粉末。由于前两种基本上为溶液型，故从临床表现来看，我国已上市仿制药与原研药相比并无明显的临床疗效差异，但对于注射用粉末剂型，仍不时听到部分国产仿制药不尽人意的反馈。

2017年底，国家药品审评中心颁布《已上市化学仿制药（注射剂）一致性评价技术要求（征求意见稿）》，明确提出需研究该剂型的“复溶时间”。该指标与临床疗效密切相关，是由主成分物化参数决定的，但迄今未出现在任何《药典》中，属于“保密性评价要点”，故本研究从该实验入手、引申至主成分粒度分布和颗粒形状两参数，并以临床反馈较为集中的“注射用头孢曲松钠”品种为切入点。结果发现我国已上市部分仿制药与原研药确实存在显著性差异，为仿制药品质的进一步提升指明了方向。

1. 材料和方法

1.1仪器及试剂

激光粒度仪、喷射型干法测定部件、电子探针显微分析仪。

1.2 样品

原研药（上海罗氏制药有限公司出品、1.0g），三批号分别为：SH6408、SH6417、SH6431。

仿制药（国内某企业、1.0g）2017年一批、2018年两批，分别确定为批号-1、2、3。

2 测试研究

2.1 复溶时间

取原研药和仿制药各3瓶，分别注入10mL氯化钠注射液，同时震荡，观察形状并用秒表计时。结果，原研药20秒时全部溶解，倒置观察未见不溶颗粒，溶液呈澄清透明状。仿制药大量不溶，且存在较为明显的团聚颗粒，震荡至60秒仍未果，直至90秒才全溶。颗粒全部溶解后，两者均呈淡黄色澄清溶液。

从结果可知，仿制药相比于原研药存在显著性差异，这是因主成分物化参数的不同所致。因此，接下来我们对粒径分布和颗粒形貌做了研究。

2.2 粒度分布

2.2.1分析条件

进样方式：空压机喷射样品进样

2.2.2分析方法

将样品粉末均匀置于转盘上的样品槽中，样品从喷嘴喷射到样品室中，被空气分散，通过软件采集数据。

2.2.3结果与讨论

三批原研药粒径分布图与测定结果

三批仿制药粒径分布图与测定结果

由此可见：仿制药粒径明显大于原研药，中值45.0μm比原研药10.28μm大很多；且从分布形态看，原研药分布范围虽较宽，但呈良好的正态分布，而仿制药多数为大颗粒、且分布不均匀。

同时，原研药不同批次间粒度分布均一稳定、精密度良好，而仿制药不同批次间差异较大，三批次产品D50的RSD达到13.9%，远高于原研药的0.77%。可以说，仿制药在准确性（典型粒径大小）和精密度（批间稳定性）参数上均明显劣于原研药。

由于原研药这一参数的重现性极佳，故我们有理由相信、这是原研药企内控关键性指标之一、且一定是保密的。

2.3 颗粒形状

采用电子探针显微分析仪对两者进行了颗粒形貌观察比较研究，以下分别是对样品放大250倍和1500倍的照片。

原研药SH6408形貌

原研药SH6417形貌

原研药SH6431形貌

仿制药批号-1形貌

仿制药批号-2形貌

仿制药批号-3  形貌

结果表明：原研药主要以小的片状颗粒为主，偶尔会有少量松散团聚，比表面积大；而仿制药主要以大的块状结晶颗粒存在，表面存在比较密实的团聚，且不同生产批次间的差异明显。两者在该项指标上的差异，与粒径分布研究结果相吻合。

3.    结论

此类抗生素产品均是制剂企业购买来由无菌工艺生产出的无菌原料药后，不加辅料直接在无菌环境下分装制成（无需冻干工艺）。因此可以推断，以上参数的差异是主成分结晶制备工艺不同所致。

2003.8~2004.2，本人在日本厚生省国家药品检验所学习期间才知晓：发达国家均是从我国大量采购“杂质抠没的原料药”后进行深加工或后处理，做出以上目标物化参数的原料药后再去做制剂的。而国内，由于制剂厂没有提出这些参数要求，故原料药厂家始终蒙在鼓里；而制剂厂之所以不提出，盖因国家不要求，盖因所有公开的质量标准中从来没有这些检测指标。

相信很多同仁还会疑惑：就算这些差异存在，但最终主成分颗粒肯定都溶解后才会被静脉滴注的（据悉：很多医院的注射室都配备了超声仪，专门处理溶解缓慢的国产仿制药），为何还会有临床疗效差异呢？本人推测：这是药物进入血管后，原研药的主成分分子间不团聚，孤立存在，总比表面积大、易与血细胞结合，迅速发挥疗效；有问题的仿制药主成分分子间易发生团聚，形成“大团儿”，总比表面积小、不易与血细胞结合，故疗效差。

希望该文能为业界此类剂型仿制药一致性评价工作贡献力量（尤抗生素类产品）。做到文中这些指标后，我相信国产仿制药的临床疗效就与原研药一致了；倘若仍有问题，欢迎来电来函切磋交流。

同时，此文特地安排在本人公派进修回国15周年纪念日推出（2004-02-28归来），以此献给自己回国第1天起、就树立的“为国产仿制药品质提升而奋斗”的初心和 2012年去世的日本导师——青柳伸男先生（时年67岁）、感谢您无私的指导。

好了，问题找到、目标明确，接下来该企业界努力啦。加油吧！

【延伸阅读】

1.   注射剂也要开始一致性评价了！

2、谢沐风：致力于为行业正本清源 拨云见日|写意人物

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学习了，谢谢提供分享。

小葡萄986

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