制剂研发人员，还在用IVIVC指导BE试验吗？那只会大概率失败！

孙艳红

作者：谢沐风 来自：蒲公英

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1）制剂研发人员，请从新年起、勇于担任预BE试验受试者，抽自己的血

2）一致性评价背后的各大门派

2015年下半年随着仿制药一致性评价重启，业界出现数个专业门派。

其中，“体内外相关性(IVIVC)派”最为主流，提倡只要将与该理论相关的某条溶出曲线做到与原研药一致即可通过人体生物等效性(BE)试验，其他曲线可无视；进而诟病本人提出的“抠溶出观点——多条特征溶出曲线均需与原研药一致”会导致制剂开发上的用力过猛和徒增支出。近些年部分同仁秉承“多快好省、事半功倍”出发点遵循该思路，却得到BE试验赢少输多的惨痛结果。  

2003年本人在日本厚生省国家药检所进修时导师曾告知：IVIVC仅限于书本，是一种极其理想化、甚至虚无缥缈的专业理念，由于体内环境千变万化、林林总总，故难以建立。而抠溶出旨在通过多维度、多区分力条件的溶出行为一致性撬动制剂开发，最大限度地完善仿制药质量（至少达90分）。如此，不仅可大概率地一次性通过BE试验，更为关键的是：登陆临床后对于3岁-90岁患者均能信心满满地替代原研，这才是仿制制剂的最高境界。  

摒弃IVIVC执念

去年伊始本人曾撰文呼吁制剂研发人员身先士卒抽自己的血，时隔一年劝慰摒弃IVIVC执念，更要抛弃“IVIVC使1个品种成功后便可延伸到所有品种”的幻想（那次成功是撞大运）；您要做的，是严格要求自己，兢兢业业、脚踏实地做好药学研究、将仿制药片雕琢好，并在研制进程中不断提升制剂能力与工匠精神。  

所以，当明确知晓尚存在某些溶出曲线的非一致性，就说明仿制制剂仍存在不足、制剂人员的水平仍有待提升；而此时硬要去做BE的话，恕本人直言，就是“专业赌博”，此时制剂人员不仅要以身作则，可能还需烧柱高香呢。  记得去年伊始推出“抽血文章”后有多位同仁来电来函告知“谢老师，您这个建议违反伦理，不允许本公司人员担任受试者”。本人回复“那简单：明天办理离职手续，后天去抽血，待BE试验结束后再复职；就像‘假离婚买房子、随后再复婚’那样”。对方回复，“谢老师，这个可以有”。本人继续鼓励道，“那就去吧！待血抽干、仿制药片就做好了”。  

仅要求提交成功的那次试验数据极易造成“赌BE”局面

我国药审中心(CDE)目前仅以BE为评判标准，但以上仿制药即便侥幸通过BE，上了临床也极有可能对某类患者存在与原研药的疗效差异，因为BE受试者均是年轻人，掩盖掉了仿制药依然存在的不足。  

还有，CDE迄今仅要求提交成功的那次试验数据极易造成“赌BE”局面，使得部分申请人铤而走险，“反正一锤子买卖、整过一次拉倒”；如能像美国FDA那样、要求提供“BE全过程——阐明每次失败后如何完善制剂开发”内容（详见《中国新药杂志》2017年第26卷第24期.FDA立卷审查标准对仿制药一致性评价工作的借鉴.作者：王旸，李眉），那么赌BE情形就会大幅减少。  令人欣喜的是：CDE化药审评二部的部分主审员已意识到漏洞所在，于近期《发补通知》中提出以下要求（某申报方提供，该公司领导阅罢目瞪口呆）：


  

4+7带量采购已推进一年，仿制药的生存空间愈发狭小。身为仿制药研发人员，没有做创新药的扬眉吐气和趾高气昂，更没有做创新药的股市融资和财大气粗（相反通过一致性评价后，有些公司股票还会下跌）。您要做的：是将公司交付的每一分研发经费当作自己的钱精打细算，不断提升研发性价比——力争一次性通过BE试验和少抠杂质，这才是仿制药的生存之道、也是个人职业素养的体现。  最后分享一下刚刚获批的、山东罗欣药业奥美拉唑肠溶胶囊通过一致性评价《企业公告》中的描述（详见延伸阅读-1）：项目团队通过多种实验设计保证肠溶微丸的质量、稳定性、溶出曲线等指标均与原研药一致，并一次性通过空腹和餐后BE试验。  好了，不啰嗦了！做好仿制制剂吧，其后均将水到渠成、天道酬勤。  


【声明】  以上仅代表个人观点，不代表所在单位，还请异议者海涵。在无国家层面明确指导的前提下，民间的任何专业认知与讨论均无对错之分、高低之论，唯有每位同仁在实践中的不断探索与体会。


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