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本帖最后由 王小妞 于 2021-4-12 09:53 编辑
《蒲答》论坛问答一周精选（2021年02月19日-2021年02月23日） 遴选一周问答精华，让知识传递更加便捷，尽在《蒲答》专栏。 本次内容由“王小妞”编辑，“飞凌大圣”审核。 栏目内容采集于蒲公英论坛，主要来源《有问有答》板块，不代表蒲公英论坛意见。 PS：诚招冠名商！
1、[生产制造]最终灭菌的小容量注射剂配液系统更新设备？ 问：最终灭菌的小容量注射剂配液系统更新设备，原来是手动控制，要换成自动控制系统，罐体容积和管路连接方式、过滤装置的配置不变，配液罐的搅拌方式从上搅拌改为下磁力搅拌。对于这种变更，按照新发布的“上市后药品要学药学变更指导原则”，应该是划分为微小变更，还是中等变更？ 答（论坛ID：jhf1006）：不同设计和工作原理的生产设备替代另一种设备。应该属于中等变更。 手动变自动，影响不应仅限于搅拌方式不清楚你们配液罐的具体作用 自动称量、自动进水、自动控制灭菌或曲线，自动化的校验与校准、EHS、设备备案 搅拌时间、混合均一性、取样方式、药液损失、物料平衡等个人猜测，既然换了一个罐，而且还是同体积的，那影响应该就是不少。
2、[生产制造]PES亲水滤膜对盐酸有吸附吗？ 问：我们做了一个实验，把注射用水pH用盐酸调到5.0，然后用PES亲水0.22滤膜过滤后，测pH又回到注射用水初始值了，这种现象是什么原因？ 答（论坛ID：radiopharm）：膜材对盐酸的吸附可能性微乎其微。 纯水没有缓冲能力，不加盐酸或稍稍一丁点盐酸就可以到pH5.0，过膜，滤膜材料并非惰性，多少会有微量的析出物迁移进入到注射用水中，使得pH有所变化。 说穿了，这种现象可以归结为：1.WFI没有缓冲能力；2.膜材析出物迁移到WFI中，改变pH。
3、[生产制造]固体制剂的问题？ 问：化学药品片剂和胶囊的粒子在粒度上，还有粒子实拋度有什么区别吗？应该关注哪些CQA？ 答1（论坛ID：大辉1）：实了，粒子就多；抛了，粒子就少。每一个品种都不一样，原辅料配比，粘合剂浓度和用量，湿法制粒-搅拌的时间，一步制粒-喷雾的状态和时间，泵的速度和软管的直径大小，干法制粒-压力的大小，给料的速度，辅料的配比。归根揭底就是根据你的需要，片剂就是片重稳，不滞冲粘冲，硬度脆碎度，崩解溶出合格就行，胶囊也是一样的，符合质量标准，好干活就行。 片重稳等于颗粒均匀，脆碎度好坏等于粘合剂浓度和辅料，溶出好等于颗粒正好，粘合剂正好，辅料配比正好，我觉得原料水溶性好溶出都没问题，原料占比多的溶出都不咋好，其实制粒主要靠经验，参数只是参考。检验粒子的好坏，通过下道工序就能体现，然后改变参数让它更好。 答2（蒲公英ID：漂泊的蓝_/mg）：说明几个事情：1.你问的问题基本上可以概况为制粒终点的判断。“握之成团，轻触即散”；是书本上和培训中用到的概念有指导意义，但是针对单个产品的要求会有差异；一般制粒差不多使用手取一团感受一下，目前好的制粒机可以控制搅拌和切碎时间的，有电流或者扭力显示，这个数值可以作为工艺参考；二是认为制粒终点到达后，适当取料做下整粒，观察整粒后细粉量是否合适；制粒紧实度不够的，适当增加制粒时间或增加黏合剂；合适的就出料；三，压片好不好压也是多方面的，细粉多但物料必须干燥流动性才好；细粉多了崩解上有很多产品有时间延迟；原因多方面的，多与研发人员和一线制粒工多沟通下，不同产品的经验都有局限性。
问：遇到放长假，纯化水系统如何运行？ 可以停，开始用前的做好相关确认工作，知道结果一般最好也得7天以上。如果时间是以天单位不建议停， 如果是以月为单位可以停（整月以上啊），停时做好排水及密闭，过程中定期启动，启动前做好确认工作。
问：最近FDA对我公司进行桌面审计，提出个问题，what actions are takenby production after any type of maintenance in workshops and how those actions aredocumented？设备维护后，生产部门需要采取什么措施，除了设备调试运行，清洁消毒外还需要做哪些工作？ 答（论坛ID：飞凌大圣）：1、维护的什么设备？主要看维护什么设备，设备不同需要做的工作也千差万别，请楼主补充完整！2、谁维护的？自己公司的工程部，还是设备供应商？3、维护了什么？是否有更换主要部件，或者进行系统升级，或者说搬移地址？还只是简单的更换几个螺丝，增加/更换一点润滑油？4、设备维护的分析概念评估是否做了？既然是维护，应该是有预见性的，至少有一天以上的时间，是否做过充分的评估和论证，是否影响产品，如果影响，有多大影响？包括维护后需要做哪些工作，多长周期可以做好？等等问题都要考虑周到。5、在“4”的基础上，做好该做的，可能涉及的项目等，如：IOPQ或再确认等，全部做好了才可以投入使用。
6、[无菌&限度检查]洁净区空调系统？ 问：洁净区空调系统因停电关掉风机，空调系统恢复正常后，需要做哪些措施保证洁净区没有受到影响？ 答（论坛ID：lilian2007177）：1、停机期间保证门一直都是关的，不要与一般区通开；2、断电了多长时间；3、要是断电时间很短的话，比如不超过一小时之类的，是可以通过验证的时候证实短时间的关闭后再次开启，经过自净时间（或者局部的消毒）后内部环境是合格的；4、要是断电时间长了，那就得做大清消毒然后测试洁净度合格后再用了。C、D级停了可能还能用验证数据说能坚持多长时间，如果A、B级停了，那肯定重新消毒灭菌了，验证也白搭。
7、[无菌&限度检查]请教大家，D级洁净区配液罐清洁问题？ 问：车间目前有1000L配液罐一个，现在清洁方法为纯水和长杆刷清洁，但是由于口服液的特殊性，加热后会在配液罐内壁留下吸附残留，不好处理，在论坛看到有用NaOH清洁，想问问大家，1、这个比例大概多少，可以将药液残留清洁干净吗？2、如果使用NaOH清洁，需要用其他产品中和吗？每批是不是都需要做PH测试？ 答1（论坛ID：无云007）：1.建议先离线做个模拟实验再定可行不可行，然后再说浓度的事情。2.不知道为什么药用其它产品中和，清洁完后需要冲洗干净，建议查一下配液系统有没有死角，以免冲洗不干净影响下批产品的pH值，冲洗是否干净要检测电导率和pH共同进行确定。 答2（论坛ID：hkj456@tom.com）：1、这个没法告诉你，需要你自己做试验，最后做验证。2、不建议用其他的中和，这个试剂用的越多，你需要考虑残留的东西就更多，直接用纯化水和注射用水清洗至中性吧。 答3（论坛ID：ive）：先做程序开发吧。1.做一个25*25cm内壁材质的板子。2.在板子上涂目标浓度的液体。3.然后用不同浓度、温度的氢氧化钠可以快速溶解。4.确定温度、浓度后，进行扩大。确定清洁规程。5.最后做清洁验证，pH检测可以作为日常清洁的一个确认指标。
问：一份关于注射用水TOC（洗烘间用水点）结果超趋势，首先实验室调查，未发现原因，按SOP操作；于是车间调查，取样人员取样操作不规范，写了三点原因（取样时未更换手套等），虽然后期没有留样，无法重新取样检测，但对于上述原因，QC和车间那边也没有采取相应措施……于是我找QC申报OOT的人员以及QC经理，与他们沟通，“对于上述原因难道不应该采取措施吗，要不然走不下去”（是不是我应该强势点，态度强硬点……）QC经理说以前跟那位取样人员培训了好多次，没啥效果……然后我不知道咋整……然后以前也跟QC那边说过OOT走完，才能写检验报告，他们也不听…检验报告已经写完好几天了……这份OOT调查报告，我不知道如何走下去？ 答1（论坛ID：负红颜）：首先要明确什么是趋势，在负某看来，既然称之为趋势，必定不是短期或者某次取样，而是一段相对比较长的时间。咱们姑且假设是取样不规范导致的，这说明你是离线行为，那么“趋势”只能姑且认为是这个取样的傻逼每次都不规范的结果导致，既然他每次都这样，趋势应该是一条平直的稳定的直线啊，如果是稳定的，那么说明由傻逼造成的结果，就算是触发了行动限，也没超S，岂不是说明傻逼不足为虑吗。 答2（论坛ID：歪把子）：如果离线TOC定标时，TOC标准定的是加严的标准，比如nΣ，那么，后期难受的是自己。趋势应该是长期观察的事件，不是一次触发就彻底调查；当然你家的程序比较先进。 另外你这个OOT是指超警戒限还是纠偏限？ 如果只是个趋势没触发界限，通常只关注不调查，超警戒不止一次时要分析调查。不要自己玩自己，这个方法本来就是微量测定了，一次有趋势的检测说明不了什么的。除非改点连续几日出现不同于其它点的趋势。 建议考虑你们程序的合理性。 答3（论坛ID：梁振洁）：TOC检验结果异常主要的原因还是取样环节，主要影响因素有环境和阀门的卡箍，清洗间、消毒剂配液间、洗衣房最容易超标，另外常见使用点工作后未及时卸下链接卡箍也很容易超标。制定SOP并强调取样前的观察指引、制定灵活的取样计划，保障取样人员进行规范操作。
问：这样签名太个性了可以吗？
答（论坛ID：jhf1006）：可以，但不建议。1、哪天这人心情好，换个字体能看懂的怎么办。2、考虑极端情况，若一个岗位十个人，九个人这样签名，都看不懂，知道哪个是谁签的，怎么追溯，拿签名库一一对么。3、煎茶员见到这样的字体更多可能要检查签名库，健康档案或现场看这人记录等，问题可能会增多。4、这种签名符合规定，其他人可能会模仿连笔，可能导致其他人签名字体会越来越差。5、建议管理规程对人员签名作出要求，方便管理。
问：干燥的定义是什么？出自哪部法规或者2020版药典哪里有描述？
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发表于 2021-4-12 09:50:46
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