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本帖最后由 王小妞 于 2020-12-28 14:39 编辑
《蒲答》论坛问答一周精选（2020年11月09日-2020年11月16日） 遴选一周问答精华，让知识传递更加便捷，尽在《蒲答》专栏。 本次内容由“持久的永恒”编辑，“飞凌大圣”审核。 栏目内容采集于蒲公英论坛，主要来源《有问有答》板块，不代表蒲公英论坛意见。 PS：诚招冠名商！ 问：计划将制粒工序，由原来的沸腾制粒变更为真空低温液体连续带式干燥机进行“直接制粒”。现在可以想到的变更有1、设备变更；2制粒方式变更；3干燥时间和干燥温度及干燥方式变更；4生产场地变更（前后在一个厂址不在一个车间）；5物料加入顺序变更等；应该归属“Ⅲ类变更”、“重大变更”吧？ 答（论坛ID：yangman5）：对照着变更指导原则看了下，这里面有几条是重大，有些酸中等，比如变更制粒方式、干燥方式算是重大了，但是非无菌产品变更生产车间这个应该是属于中度，还是应该按照重大变更来，我所了解的重大变更是补充申请，中度变更是备案，微小是年度报告。 链接： 问：接到消费者投诉产品裂片，一大袋都这样裂片，有哪些原因导致裂片？ file:///C:/Users/sa_tec2/AppData/Local/Temp/msohtmlclip1/01/clip_image002.jpg 答（论坛ID：峰行天下）：这种情况，1、现检查自己公司的稳定性留样及正常留样是否有情况，2、根据以往年度回顾是否出现过这种情况，有没有生产工艺（糖衣包衣）变化，3、生产过程调查，看看人员操作有没有问题。4、重新取些包装好的进行高温高湿条件实验，每天看看片子的性状。
如果经常出现郑重情况，和基片质量没有任何关系，主要是在糖衣包衣过程的问题，糖衣包衣过程中的胶糖浆、色糖浆的包衣过程未按干燥时间干燥，或者有可能未包衣胶糖浆过程。 链接： 问：本公司有阳性对照室的生物安全柜采用直排的方式，尾端装有高效过滤器。但被审计官以下几个问题给问住了： 问题1：是否有对直排效果进行确认？ 问题2：是否有定期对高效过滤器进行检查？检查什么项目？ 问题3：是否有定期对高效过滤器进行灭菌或者消毒？ 答（论坛ID：wsx）：（1）直排效果确认？测试为负压是不是就可以，负压保证安全柜内微粒和菌不会溢出。对于生产车间空调系统，某些功能间也是直排，好像也没有要求进行直排效果确认。
（2）高效过滤器定期检查内容：前后压差、是否泄漏、过滤效率；
（3）定期消毒。臭氧，甲醛熏蒸。 链接： 问：一些QC的小设备，培养箱、冰箱、小型立式灭菌器。这些东西如果做过验证，还有必要再校准吗？如果这些设备经过外校，也经过验证，校准签和验证合格签贴那个，还是都贴上？ 答（论坛ID：yangman5）：针对这个问题，我觉得必须要明确验证、检定、校准等要求的定义与目的是什么？ 首先针对这些仪器等，经过了验证，仍然需要有必要进行校准；比如你的冰箱，验证是说明冰箱合格，可以投入使用，但是在你日后的使用过程中出现什么问题，或者说温度漂移之类的，是验证时无法预判的，那就需要有校准了。 三方机构，法定机构一般做的是检定，这个会给你一个检定合格的标签，有检定合格日期，或有效期、编号等信息；自己验证合格，很多企业内部也会有一个标签，上面会写明验证合格日期，以后有效期或者下次验证日期等；这是两个不同的概念，需要都贴上。 歪楼：都贴上才是王道。 链接： 问：有没有药典或者其余指南规定，菌种复苏到底是按照说明书还是按照日常培养温度来复苏的？比如白色念珠菌，说明书要求25～30℃，但是日常培养室20～25℃。那么请问，我到底应该按照说明书来复苏还是按照日常培养温度来复苏？
file:///C:/Users/sa_tec2/AppData/Local/Temp/msohtmlclip1/01/clip_image004.gif 答（论坛ID：zw20050203）：一般是按说明书的来，药典毕竟是泛用，对特殊的可能不适用，这种情况可以在管理文件中说明一下。 歪楼：很简单，你用25℃来复苏不就完了啊。 链接： 问：GMP指南写水系统PQ第一阶段验证2-4周，目的是证明产品水的制备和分配符合要求的水质。PQ第二阶段验证2-4周，目的是确认消毒周期。PQ第三阶段至少一年，目的证明持续稳定产出符合要求的水。一、三阶段很好理解，但二阶段确认消毒周期，如果我的消毒周期定的是1次/月，那么为了证明我的周期有效不是要做三个周期的取样检测吗？也就是3个月，为什么指南规定的是2-4周呢？水系统PQ验证的取样周期与消毒周期有关系吗？ 答1（论坛ID：yangman5)：一阶段：考察系统各功能段的功能情况、制定合适的运行范围、制定和最终确定操作，清洗和维护程序、证明所生产水和输送水符合质量要求 二阶段：持续证明按SOP运行在确定的范围内、持续证明所生产及输送水达到质量要求 三阶段：证明长期性能、确保潜在的季节变化的因素得到评估和处理 答2（论坛ID：292314614)：1阶段确定运行参数，2阶段进一步证明参数，并结合数据证明合理的消毒周期。这里是要观察1和2阶段的微生物情况，制定合理的消毒周期。制定后在第三阶段继续观察证明消毒周期的合理。 链接： 问：1、这种操作上一批产品肯定会有部分遗留到下一批，在清场前生产的几批产品有效期都按第一批生产的时间确定吗？2、我们做过储存期验证，证明在生产洁净区的环控条件下，产品10天质量指标、微生物都是符合要求，因此，中间体有效期定为7天。是否可以借鉴，7天内生产的批次最后做一次清洁，7天内生产的批次不做清洁？公司双休，再保守些，5天生产同一个品种，周五清场，不知道是否可行？ 答1（论坛ID：月光冥想）：1、储存期的验证和你的动态生产是不一样的，需要单独验证。 2、没必要每批生产结束取样，这样的话你取样造成下一批的污染怎么办？ 3、在连续生产/阶段性生产过程中可以按照批数和连续生产时间来规定，但是最好是两个都作为你的连续生产终点，到了相应规定的批次或时间就需要进行清场。当然是要经过验证的。 另，在连续生产过程中你并不仅仅要考虑的是清场问题，还有产品质量问题，关注批与批之间的累计效应，你可以在最后几批产品中进行均匀取样，来保证你的连续生产状态是合理的。 答2（论坛ID：张佳虎）：你关心的是同品种产品如何连续生产，连续生产期间不清洁或小清洁是否可行的问题。 同品种连续生产可以，但是根据生产剂型风险不同，建议口服固体制剂可以进行连续生产验证，开展连续生产周期之前要对你们的车间清洁、保持、污染情况、设备清洁等方面进行风险评估，人为控制有效，还有很大的操作空间的，可以开展连续生产验证，简单来说就是连续生产5天后做一次清洁、取样，重复3个周期，验证结果没有问题就通过了，但是要增加定期的年度或半年度清洁监测。 链接： 问：对于API生产过程中，部分设备无自动记录功能，靠的是人工记录，那有时候CPP员工忘记记录了，对于该批产品如何处理？（产品合格，与日常生产质量一致）。那我是放行还是不放行？那记录中的CPP记录点肯定是划掉，填写原因。这偏差难写，更难的是产品如何办，放还是不放？ 答1（论坛ID：sxp）：既然时CPP，那么相对应的CQA就应该知道，制定取样计划，加大取样量，评估，API。质量属性分布相对均匀，怎么就不能评估呢？ 不过最主要的是要搞清楚，到底时没记，还是没按参数设置，如果只是没记，有什么大的问题？ 答2（论坛ID：张佳虎）：产品放行是对生产过程审核和检验结果审核，都符合后放行
生产过程CPP记录不全，偏差调查中关于影响评估的降低措施建议是：一方面让当时生产的人员、现场QA分别回忆过程中看到的参数是否符合工艺控制范围（或者回忆具体的实际生产工艺参数），并对各自的回忆对比看是否真实，另一方面增加对该CPP影响的CQA取样及检测，检测结果通过后偏差关闭，产品留样风险放行。
具体情况不清楚，仅是建议，你还是要会谈生产和质量的领导。 歪楼：以前我们常说产品质量是检验出来的；后来我们改了，我们说产品质量是生产出来的。再后来......现在遇到麻烦了，检验是合格的，没问题；但是生产过程参数记录不全，这可怎么办啊？
凭我的直觉，出现这样的情况，大概率是放行了，说句我个人的猜测，说不放行的可能是QA或者技术之类的，反正估计是没有质量受权人会说这样的情况不放行的。 链接： 问：我们这边注射剂车间检查老师提出沉降菌每批都做，但我们有一个无菌制剂车间做法是灌装室每批都做，其他B级辅助房间不进行每批（已过FDA）。我这边属于新成立的车间，如果采用灌装室每批都做的话，是直接修改文件还是发起一个变更。这个灌装室每批都做属于更严格的控制？ 答（论坛ID：jhf1006）：检查老师提出的是针对工作内容还是文件，落到缺陷项了么，没有的话，你们想简单省事就来个文件修订。不过我认为这是增加工作内容的变更，应该走变更程序，其中包括文件的修订。 链接： 问：药品批文和药品监管码有什么不同？ 药品批准文号是药品监督管理部门对特定生产企业按法定标准、生产工艺和生产条件对某一药品的法律认可凭证，每一个生产企业的每一个品种都有一个特定的批准文号。药品生产企业必须在取得药品批准文号后方可生产。药品批准文号不允许随意改变。 药品监管码是针对药品在生产及流通过程中的状态监管，实现监管部门及生产企业产品追溯和管理，维护药品生产商及消费者的合法权益。药品监管是运用信息技术、网络技术和编码技术，给药品最小包装上面赋上一个电子监管码。通过这个电子监管码给药品一个合格的身份证。实施电子监管以后，企业通过电子监管系统上传信息，使得赋码药品不管走到哪里都能被实时监控。 歪楼：批文是户口身份证，监管码相当于健康码，一扫会被动自报家门和行动轨迹。 链接：
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发表于 2020-12-28 14:40:54
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