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本帖最后由 PharmLink 于 2020-10-17 09:17 编辑
2018年，美国FDA给印度一家API企业开出了一封警告信。FDA调查员发现，该公司水系统使用的源水并非市政饮用水，而是来自河流。警告信指出，源水从附近的河流中流出，经过农田，在到达该公司设施之前，会受到农业径流和动物粪便的污染。另外，该公司也没有对该源水进行检验。
根据ICHQ7，用于原料药生产的最低水质是符合WHO饮用水水质指南的水。绝大多数情况下，药企会使用市政公共饮用水作为源水，这时遵守该地区饮用水法规的责任通常由饮用水提供者承担。而在某些情况下，药企可能拥有自己的私人水源，用于生产和进一步纯化，在这些情况下，药企需要自己负责证明私人水源符合可接受的饮用水法规。
让我们一起透过这封警告信，看看对于不同来源的源水，对于药企都有着什么样的要求?
警告信内容
缺陷项 Failure to validate and monitor the water purification system to ensure that water is of appropriate quality and suitable for its intended use. 没有验证和监控水纯化系统，以确保水的质量适当且适合其预期用途。
During the inspection, our investigators found that your water purification system was not adequately monitored and controlled. Because you use water as a drug component and for cleaning your facility and equipment, these failures pose significant risk to the safety of your drugs. 在检查过程中，我们的调查员发现你们的纯化水系统未得到充分监控。你们将水用作药物组分，并用于清洁设施和设备，所以这些故障会对药物安全构成重大风险。
Source water 源水 You failed to test the source water for your (b)(4) water system. The source water emanates from a nearby river and passes through farmland, where it is subject to agricultural runoff and animal waste, before reaching your facility. Your firm stores the source water in an (b)(4) tank that has a large (b)(4)-facing hole that is open to the environment. Your storage method does not protect your water from dirt and other contaminants, or from the ingress and proliferation of pests and objectionable organisms. 你们没有检验XX水系统的源水。源水从附近的河流中流出，经过农田，在到达你们的设施之前，会受到农业径流和动物粪便的污染。你们的公司将源水存储在XX的水箱中，该水箱有一个朝向XX的大孔，可通向环境。你们的存储方法不能保护你们的水免受污垢和其它污染物的侵害，也不能防止虫害和有害微生物的侵扰和扩散。
Testing 检验 Our investigators found that you were aware that the total aerobic microbial counts (TAMC) for all in-process water samples (b)(4) had exceeded your limit of (b)(4) colony forming units (cfu)/mL for multiple months. You failed to investigate these deviations. 我们的调查员发现，你们已经知道，几个月中，所有过程水样XX的总有氧微生物计数（TAMC）已超过你们的XX cfu/ mL的上限。你们未能调查这些偏差。
In your response, you committed to testing your source water for microbiological contamination. You indicated that you set microbial limits of (b)(4) cfu/mL for the source water, and that you removed the microbial limits for the in-process samples of your (b)(4) water system. 在你们的答复中，你们承诺要对源水进行微生物污染检验。你们表示已将源水的微生物限度设置为XXcfu / mL，并且已删除了XX水系统的过程样的微生物限度。
Your response is inadequate. You failed to provide sufficient detail about how you will remediate your (b)(4) water system. In response to this letter, provide: 你们的回应不充分。你们没有提供足够的详细信息，说明如何修复XX供水系统。
API用水最低要求
根据ICHQ7，用于原料药生产的最低水质是符合WHO饮用水水质指南的水。
根据API加工的性质及其最终的微生物和化学特性，可能需要纯度高于饮用水质量的水。这在合成或纯化的后期阶段尤其重要，在这些阶段中，通过这些最终的API处理步骤，可能无法去除水中引入的杂质。
大多数药典要求用于API和辅料生产的最低水质必须是饮用水。
USP凡例第8.230.20节规定： “在用于生产正式物质时，水应满足美国环境保护局国家主要饮用水条例（NPDWR），或欧盟或日本的饮用水条例中规定的饮用水要求，或世界卫生组织的饮用水水质指南。专论中可能需要其它质量标准。”
欧洲药典将用于API生产的最低水质定义为： “符合主管当局制定的有关供人类食用的水的规定。” 欧洲药典没有解释谁是主管当局；但是，应理解为负责该药品的国家实体。生产商有责任确定产品销售所在国家/地区的适用饮用水法规，并确保生产中使用的饮用水符合这些要求。
使用市政公共用水
绝大多数情况下，药企会使用市政公共饮用水作为源水。
这时遵守该地区饮用水法规的责任通常由饮用水提供者承担。但是，用户有责任确保制药厂使用的水达到所有饮用水属性的要求；该职责包括全年验证，因为供水质量可能存在季节性变化。
根据GMP，未经确认真实性和准确性，不能接受任何原材料的合格证书。该确认可能涉及对机构的审计，以查看运营情况和与认证相关联的原始数据，并由组织使用自己的检验来检查某些属性。这些规则适用于任何公共饮用水提供者，包括地方、区域或其他饮用水主管部门。如果当地水供应商拒放允许进行现场访问/审计，则风险级别可能会增加，应增加监控级别，以进行补偿。
使用私人水源
在某些情况下，制药厂可能拥有自己的私人水源，用于生产和进一步纯化。上述警告信中的公司就属于这一情况。
在这些情况下，制药厂需要负责证明私人水源符合一组可接受的饮用水法规。
在这些情况下，饮用水质量中可能存在变化的可能性，或者已经证明存在变化的可能性，这是多久应执行一次检验的考虑因素之一。至少在源水检验的第一年，对于供水的稳定性和使源水达到合规性所需的任何处理，应多次进行检验（例如，每季度或每月一次，取决于供水的风险评估），直至已经识别了质量的波动性时。此后，适当的取样频率取决于进一步的风险分析。
例如，在供水风险高的情况下，第一年可能包括每周一次的水取样。如果所有数据都可以接受，则第二年的取样频率可以减少到每月一次，如果结果良好，则可以将其减少到第三年的季度一次。
Ref: [1] FDA WARNING LETTER. Badrivishal Chemicals & Pharmaceuticals. MARCS-CMS 511820. MARCH 02, 2017 [2] ISPE Good Practice Guide: Critical Utilities GMP Compliance – How to Be Compliant and Ready to Prove It. ISPE, 2020. 
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发表于 2020-10-17 09:14:50
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