注射液的过量灌装问题

binsandy

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一、大容量注射剂过量灌装导致的临床用药问题

序言：

ISMP Canada（加拿大安全用药研究所）于2013年发现由于用于配制和实施化疗药物的静脉注射（IV）袋中存在过量灌装，导致化疗药物的浓度超出预期，许多癌症患者的药物稀释体积更大，因此效力更差。事故的结果引起了公众对配制的过程和标记静脉输液药物以及从生产商处购买的静脉输液袋中基础溶液（例如0.9％氯化钠）过量灌装管理的关注。

通常，静脉输注药物的配制涉及在静脉输液袋中用基础溶液（例如0.9％氯化钠）稀释药物。实际上，有几种不同的配制方法（如下所述，基于从业者和制造商的方法），使用的配制方法会影响最终产品的总体积和浓度。

基于从业人员的方法

1.将静脉输液药物添加到生产商的静脉输液基础溶液产品中（例如，袋装0.9％的氯化钠）。这是从业人员（例如，一线护理和药房人员）可以使用的最简单的配制过程，通常用于间歇性给药溶液的混合（即，整个包装袋在短时间内将注入单个患者的时间） 时间（例如30分钟））。该方法还可用于通过连续输注给药的药物。最终体积包括生产商的IV基础溶液的总体积，生产商添加的过量灌装体积以及药物的体积。

2.在第二种方法中，从生产商的静脉输液基本溶液袋中取出等于输液袋中所用药物量的静脉输液基本溶液量。然后将药物添加到静脉输液袋中的剩余体积中。当要添加的药物量相对于静脉输液袋的尺寸较大时，通常使用此方法。例如，在将150 mL碳酸氢钠IV溶液添加到1000 mL的5％的葡萄糖，从袋中取出150 mL的基础溶液。用这种方法制备的袋子的最终体积包括制造商的静脉注射基础溶液的总体积（除去等于要添加的药物的体积之后），制造商添加的过量填充体积以及药物量。

注意：使用这两种基于从业人员的方法时，药物的总剂量是已知的，但是由于IV基础溶液的过量填充量未知，因此无法计算浓度。

3.第三种方法涉及将药物和IV基础溶液添加到空的IV袋中。使用这种方法，未过量灌装。当准确知道静脉输液袋中的药物总量和浓度时，可以使用此方法。

基于生产商的方法

1. 静脉注射用的药物是按特定浓度（每单位体积[如毫升]溶液的药物量）大量生产的。将所需体积的该溶液，加上含有相同浓度过量灌装的药物，加入到空的静脉输液袋中，这种方法适用于加拿大卫生部批准的常用预混药物。

注：采用这种方法，生产时袋中的药物浓度（单位体积的药物量）与标签上的浓度相同。但由于过量灌装，最终产品中的药物含量会比标签上标示的多。

2.例如，标记为在100毫升中包含20毫摩尔氯化钾的袋子中，包含标记的20毫摩尔加上过量灌装的氯化钾。供应商（例如，配方公司）可以使用上述三种基于从业人员的方法之一来准备独立剂量的IV药物。

不同生产商IV输液袋中均存在过量灌装，如下表所示：

二、小容量注射剂的过量灌装

液体药物通常必须通过中介设备（例如注射器）进行给药，与固体药物不同，其包含完整剂量的固体剂型，一小瓶液体药物通常包含超过推荐剂量的药物，这是因为可能很难或不可能从小瓶中取出100％的内容物。例如，包含1ml推荐剂量的小瓶可能含有1.1ml液体药物，以确保注射器可以抽取1ml剂量，因为有些产品会作为残留物残留在小瓶壁上。

但是监管机构担心的是，有些公司“在没有适当理由的情况下，将太多或太少的药品灌装到药瓶中。FDA在其最新指南文件中（可注射药物中的允许过量和标记小瓶填充量以及生物制品）写道：“此类过量和灌装量不足之处可能会导致用药错误，并可能导致滥用剩余药物产品或合并小瓶以获得单次剂量”。对于监管者而言，更重要的是，剂量的合并或单个药瓶的重复使用会增加患者的不良事件暴露率，最明显的是微生物污染引起的事件。

灌装量的建议

因此，FDA现在已经确定了新的建议，旨在“在没有适当理由的情况下，减少小瓶的过量灌装，以期减少用药错误、不良事件和液体药物产品的滥用”。

关键词：“适当的理由”，正如FDA在其指南中所解释的那样，其并未提出一个严格的框架来对产品进行一刀切的监管。

过量灌装

那么，如果企业确实需要过量灌装小瓶怎么办？ 依据FDA的说法，企业应遵守美国药典（USP）通用章节<1151>，该章节建议企业设计产品“以符合标签要求和可接受的过量灌装，并允许正确的剂量”。需要通过使用“可提取的内容测试数据”来证明偏差。此类数据应包括在产品申请批准中，并代表商业化过程。

例如，一家医院可以购买10瓶标明剂量为5mg的药物，每个瓶中包含5.5 mL和0.5mg的过量药物。如果医院的药剂师收获了10个0.5毫克的过量药物，则可以提供另一种剂量。实际上，至少从理论上讲，药房支付10剂费用，但向Medicare支付11剂费用，某些药物可能是昂贵的化疗药物。

美国药典建议，对于1ml剂量的小瓶，建议多加0.1ml（10％过量）。根据产品的粘度、表面张力、小瓶尺寸、剂量和其他因素，不同产品之间适当的必要过量灌装量可能会有所不同，因此，对于什么是过量灌装和什么是常规灌装并不明确。

总结：针对大容量输液与小容量注射剂均存在过量灌装的问题，其最终的目的均是保证临床给药剂量的准确性，合理用药。因生产线不同、包材成本、新包装材料和技术的应用等原因，在仿制药稳定性不差于参比制剂的基础上，仿制药厂家可能会选择不同的包装，但针对过量灌装和灌装量不足之处均可能会导致用药错误，特别对于价格昂贵的化疗药物，还可能导致滥用剩余药物情况，故最终仿制药的灌装量应基于药物的临床使用习惯、药物的治疗窗、美国药典（USP）、FDA指南以及其他文献综合考虑，同时针对过量灌装FDA也不会提出一个严格的框架来对所有药品进行一刀切的监管。

胜利者

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binsandy

附上所使用的参考文献
1.Managing Overfill during Preparation and Delivery of Intravenous Medications
https://www.ismp-canada.org/download/safetyBulletins/2013/ISMPCSB2013-03_ReducingAdverseEventsWithDrugInteractions.pdf
2. FDA Finalizes Guidance on Overfilling Injectable Vials
https://www.raps.org/regulatory-focus%E2%84%A2/news-articles/2015/6/fda-finalizes-guidance-on-overfilling-injectable-vials
3.Controversy Looms Over Medicare’s New Policy on ‘Intentional Overfill’ of Injectables https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3008380/
4.Allowable Excess Volume and Labeled Vial Fill Size in Injectable Drug and Biological Products
https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/allowable-excess-volume-and-labeled-vial-fill-size-injectable-drug-and-biological-products
5. USP43 Pharmaceutical Dosage Forms 1151

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感谢知识分享

lhqboy

文章挺好挺专业，一看就用心了！

ejckuo

化学仿制药注射剂过量灌装研究技术指导原则