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本帖最后由 持久的永恒 于 2020-7-6 08:01 编辑
遴选一周问答精华，让知识传递更加便捷，尽在《蒲答》专栏。 本次内容由“持久的永恒”编辑，“飞凌大圣”审核 栏目内容采集于蒲公英论坛，主要来源《有问有答》板块，不代表蒲公英论坛意见。 PS：诚招冠名商！
问：清场结束QA检查合格发放清场合格证，有些企业制定授权文件授权给车间管理人员，是否合理？对于称量间这种公用程度很高的房间，清场合格证如何管理呢？每次称量结束清场一次写清场合格证？还有些企业甚至没有清场合格证，请问是否有检查程序，文件上怎么体现呢？ 答（论坛ID：水云深浪）：当批次生产结束执行设备、房间清洁和房间清场，由于清洁和清场通常为关键 GMP步骤，通常需要双人复核签署文件，正常情况，清洁和清场适用范围不同，需要分两块签字，签字结束后可以开具清场合格证，也可以不开具，看实际情况需要。下一个批次开始前需要由QA或经过QA授权的有资质的生产人员执行清场检查，清场检查是单人操作，清场检查的检查点会包括清场的点，通常清场检查人员和清场人员最好不要是同一人。清场检查通过后即可继续生产。 清场/清场检查应该有一份清单，最好能配图，涵盖设备、配套设施、房间、电子记录/纸质记录，批次相关文件等，并应有资质认定。 链接：
问：已上市化学原料药，由于找到了质量更好的价格更低的起始物料供应商，所以想换一家供应商，想要了解一下以目前的法规要求或者行业情况，只要求供应商提供1批小样，用于检验和小试研究是否满足？ 答（论坛ID：laifukun321）：公司做法作参考意见：收集起始物料的工艺，从工艺的风险去评估看是否会引入新的杂质。如果是无机物看元素杂质，主要从设备材质的角度评估。如果评估出来不会引入新的杂质那么，这个时做小试确认，确认无误以后上工艺验证，然后做稳定性考察；如果评估出来可能引入新的杂质，那么这个时候相当于你要去判断你的检测方法是否适用，不适用的话需要优化检测方法然后再验证方法，然后再做小试，再工艺验证，再稳定性考察。 链接：https://www.ouryao.com/thread-536037-1-1.html
问：1.药典中，无菌检查法的培养基的无菌性检查需要在各培养基适宜的温度下，培养14天，微生物限度检查的是培养两天，这里有点疑惑，为啥无菌检查法的要培养这么多天，是为了足够培养基的无菌性吗，可不可以减少培养时间呢2.无菌检查法中的薄膜过滤法中，加入培养基的过滤器一般是一次性的是吗，那有没有其它可重复使用的过滤器可以代替呢，我们公司样品微生物限度检查用的集菌仪过滤器样式和网上直接加培养基的过滤器看着差不多，但是是可拆卸的，过滤完，将滤膜取出再贴于培养基平皿中培养，这样是否也可适用于无菌检查法的薄膜过滤法呢？ 答（论坛ID：48145596）：1、许多实验室再检验实践中观察到有些样品经培养7天时是无菌生长的，但到13.14天才能观察到有菌生长。有可能是因为：无菌产品中存活的微生物在生产过程中会经历一定程度的损伤而处于假致死的状态。需要经过一段时间的时间才能生长繁殖到肉眼看得到的程度。也有可能在抑菌产品中一直被抑制着的污染微生物处于亚致死的状态。还有可能产品中污染的微生物本身属于生长迟缓的微生物。国外的药典中规定不得少于14天。2、无菌检验要求严格，最好不要这样干，出了问题，找不到原因。3、隔离器一般都是无菌环境，A级。无菌检查必须在B+A洁净室条件下操作。 链接：
4、[风险管理]由于疫情原因不能按照供应商审计计划实施现场审计，怎么办？应该走偏差还是变更？ 问：由于疫情原因不能按照供应商审计计划实施供应商现场审计，怎么办？应该走偏差还是变更？ 答1（论坛ID：ddddddllll）：偏差是偏离规定的情形，无法按照规定程序进行的情形。变更的话是主动变更规程控制，今后执行新规定的。这个是偏离了公司规定，应该是按照偏差管理，做临时纠偏措施。个人考虑让对方企业做一个VCR视频审计，或者提供照片，提供保证资料真实性的说明，做个远程审计。来料全检，未来疫情解除后再做现场审计。 答2（论坛ID：应小萌ω）：首先要在程序文件中，规定多少时间进行一次审计，并允许在某些情况发生的时候，比如这种疫情下，可以延期的这种做法，比如这次疫情，认监委对于企业原来要监督审核的，可以允许延后3个月，且疫情期间好多认证公司相比以往就出来了“远程审核”的这个方式，辅导机构也相应推出“远程辅导”的方式，所以你们可以选择有利于你们公司的做法，这就是适宜性的体现。即——1、可以远程审计，待疫情结束后，抽个半天时间去现场来核实远程时候的情况；2、内部发文或申请走流程，延期，如果制度或程序中没有相关规定，改程序。 链接：
问：设备表面微生物取样应该是在生产结束后清场前吗？还是清场后取样？取样后，该不该用乙醇擦拭？ 答1（论坛ID：zaa2007）：1、清场前去样，取样后不需乙醇擦拭，清场后取样，需要乙醇擦拭。2、根据取样的目的，决定是清场前还是清场后取样。 答2（论坛ID：小C1）：主要看取样的目的是什么。如果是日常监测，那肯定是生产结束后清洁前取样；如果是做清洁效果验证，那肯定是清洁后取样，而且是在方案预设的清洁有效期最后一天取样；如果仅仅是清洁方法的清洁效果验证，清洁完立即取样。
问：纯化水取样该不该用乙醇擦拭取样口？ 答（论坛ID：LanBo）：①《 GMP实施指南-质量控制实验室与物料管理》一书中提到饮用水的取样方法，“取样前使用75%的乙醇擦拭取样口的外表面，反复开关阀门3-5次。然后将阀门打开并固定在半开状态，等水流约1分钟后直接用灭菌的取样瓶取样。取样量为200-250ml。” ②该指南对于纯化水取样提到“如取样点需消毒处理，则理化测试样品的取样时间应避免在菌落总数测试的取样结束后立即进行，否则可能会引入部分消毒的残留酒精，造成某些（如TOC）指标异常。” ③“生产使用纯化水点的取样：在保证与每个纯化水点日常使用的连接状态一致时，取样才能进行。非生产使用纯化水点和过程水点的取样：可参考饮用水取样方法。” 故，我的理解，洁净区纯化水取样时不建议对取样口消毒，非洁净区纯化水（总送、总回等取样点）的取样可对取样口消毒。 歪楼：把空气擦擦。 链接：
问：对于原始批号一样的进厂原辅包，二次来料可不可以直接放行啊？我们是生物药企业。如果可以的话，需要走什么流程？ 答1（论坛ID：多多多1）：不行，企业要有自己的物料批号编制原则，为了能够追溯，我们企业就存在3月份买的是一个批号，但是8月份买回来的还是这个批号，这就需要企业自己编制批号，重新检验后才可以使用。 有的供应商生产的物料量大，可能一个批号的物料卖到你的企业间隔的时间比较长，这种情况是不能直接放行的（企业都要有自己的物料批号编制原则）GMP112条。 答2（论坛ID：LanBo）：详见CFDI的问题回复 标题：包材、原辅料原厂同批次分次到货的检验问题 2017-02-07 咨询内容：老师您好，我公司在产的品种较多，安瓿瓶和西林瓶等原厂同批号的包材分次入厂的情况突出，辅料也有类似情况。我们能否对第二次以上入厂的同一原厂批号的物料只进行部分项目的检验，例如包材进行外观等，辅料进行鉴别等关键项目？谢谢！ 回复：严格来说，每一次入厂的物料均应取样进行全项检测。
问：开发研究新原料药，之后报CDE备案，是否需要在研发阶段进行稳定性研究？是否必须经过中试后才能进行大试三批验证？ 答（论坛ID：山顶洞人）：①CDE备案中必须要求研发小试阶段进行新产品的稳定性研究。②小试之后可直接进行大试三批验证，不必进行中试生产。 链接：
问：纯化水微生物超行动线，分析原因排除后，就只有一个原因为取样瓶时间过长，但是没有具体规定取样瓶存放时间。这样怎么做？ 答（论坛ID：FTDdragon）：1.既然是进行微生物检测的取样瓶，首先肯定要保证取样瓶是无菌的。所以取样瓶在使用前要进行灭菌（一次性无菌的除外），灭菌就要有有效期。2.灭菌有效期肯定是经过验证的。3.所以整体说来是你们文件的问题，没有对取样瓶进行明确规定。因此，对取样瓶的使用文件规定明确了问题就不大了。 链接：
问：1、原辅包关联审评审批管理规定（征求意见稿） 第六条：（登记号管理原则）同一企业在同一个生产场地生产的同一原辅包产品，生产工艺和质量标准相同的，应按同一登记号登记； 采用不同原理的生产工艺生产的同种原料药可按不同登记号登记，采用相同原理的生产工艺生产的同种原料药应选择最优工艺进行登记； 问题：有企业辅料在登记平台同一名称如玉米淀粉，同时存在两个登记号一个是A、一个是I；询问辅料企业这俩有什么区别，物料购入时如何区分识别？ 辅料企业的回复是：这俩登记号是一个辅料，刚开始等级是I,后来和制剂关联过后又给了一个新登记号是A。这个第6条不一致啊？还是我理解不对？ 再者如果同一企业有两种工艺和标准不同的玉米淀粉，那也是应该给两个登记号的，制剂企业怎么区分，怎么控制？ 因为前期再注册只是针对原料药做一些批件登记，虽然辅料登记在电子表中有，但数量过多，记录名称多样可能没有关注的。 所以针对有制剂备案使用的、持有药品注册证、效期内再注册批件的原料药通常直接转为状态A。 大概是因为前期辅料研究做的不多，大部分企业需要摸索数据，所以近几年辅料生产企业关联的比较慢。如果是辅料生产企业直接报备资料登记的，状态一般为I。 如果生产企业未通过辅料生产企业关联，时间早于辅料企业或者同时使用企业备案资料报CDE并通过的（使用注册批件提交资料过审的），会有个状态为A的。 这种情况一般发生在新药注册或者早期通过一致性评价药品中比较多。 另外，受益于国家近几年环境整治及安全重视提升，另外杂质研究重视程度加深。2020年国家提出绿色工艺化要求，部分原料厂家对于产品工艺正在进行摸索变更，未来同生产厂家同种物料可能会因为不同工艺产生2个文号的。 链接：
问：公司为了妥协销售有个紧急放行管理规程，说是进行评价(流水账)后觉得没问题可以在检验结果报告没出的时候放行。虽然最后的结果是符合标准的但是这次检查提出了这个问题，没有解决头绪。对已出厂的产品是走偏差加capa吗？ 补充内容：1、补充一下，理化已经做完了合格，菌检计算了一下时间是紧急放行第二天出结果，放行是从车间放行到成品仓库，补过至于业务员什么时候从仓库调走就不是很清楚了。2、（召回估计也召回不了，不流入市场，直接送人了）。3、从同事那了解到，当时就写了偏差走了capa，就是人家从偏差里看到了指出了这个问题？ 答1（论坛ID：dengjianyyy）：幸好你们有紧急放行管理规程，这证明了你们的质量管理体系还在正常运行，只不过因为认知的偏差，管理文件出了点问题。飞检的老爷们只定罪没判刑大约也是因为这一点，罚酒三杯，下不为例。 怎么处理思路也比较清晰，首先偏差程序是很好走的，认知的偏差，那么就按认知偏差来整改，修改文件，加强对相关人员的GMP培训；其次对涉及产品的处理，后续能提供合格的检验报告，那么产品无风险，自然就不用处理（给老爷们的材料不能这么写，要写的婉转一点）；后续不能提供合格的检验报告，那么法官老爷们也不至于会放过你们，所以这种情况应该不存在。 答2（论坛ID：Afeelingofnothi）：这种错误真不该发生，很难处理。既然发生了，可以先确认有没有实际按照该程序进行过放行，若没有，则马上按照法规要求变更文件，完成capa。若有，可完善紧急放行文件，增加行之有效的应急预案，前置预案发行时间，明确可以紧急放行的条件和时机，流程等，把风险降到最低，且明确已放行产品后置检验结果合格，未发生任何隐患，并立刻按照法规完成文件变更，完成capa。原因可归结到书写文件时对于法规理解不透，培训不到位;重新加强培训并考核，变更文件并标准化。 歪楼：你们质量部莫非是人型盖章机在犯罪的边缘疯狂试探。 链接：
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发表于 2020-7-6 07:55:34
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