化药共性问题解答仿制药相关解答 ——药学（二）

Anne

问题九：在仿制药研发中如何选择质量对比研究用对照药
     答：仿制药研发的目标是设计并生产出可以替代已上市产品的相同药品，已上市原研产品的安全性和有效性已经得到了系统的研究和验证，如果研制产品和已上市原研产品具有相同的物质基础和质量特征，建立的质量保障体系可以保障这种相同的情况下，则二者会具有相同的临床疗效和安全性。因此，通过与上市原研产品（对照药）的对比性研究，证明其物质基础的一致性和质量特征的等同性，来“桥接”上市药品的安全有效性。对照药是仿制研发的标杆与基础，因此在求得与上市产品物质一致、质量等同时，对照药选择至关重要，尤其在我国，目前尚无权威“橘皮书”目录可供参考，即使同一品种，市售品的质量水平也有较大差别，如误选较差产品为参比，其中的不良因素在仿制过程中可能被传递甚至叠加放大，影响到仿制水平的提高。
     对照药选用可参照如下建议：
     1、 首选原研产品，如果原研企业产品已经进口我国，应采用原研进口品。
     2、如果无法获得原研产品或者原研进口产品，可以采用ICH成员国相同的上市产品，即美国、欧盟或日本等国上市的仿制产品。如果上述产地仿制产品已经进口我国，可采用其进口品。
     3、在无法获得1和2所述产品的情况下，如果国内企业采用上述产地的无菌原料药直接分装生产无菌粉针，也可采用该产品作为杂质谱等质量研究的对照药，但需提供相关证明性文件以说明该制剂确为上述进口原料药直接分装制得，并说明原料药的生产厂、批号等产品信息。
     对于其他制剂，因可能采用的辅料、溶剂等情况比较复杂，或使用可能产热的某些工艺如：流化床制粒、干燥、压片，包衣等。即使采用进口原料制得的制剂，其杂质谱等也可能与原研产品有差异，此类制剂不宜作为质量对比的对照药。
     4、如果该仿制药品仍在上述ICH成员国上市使用，申请人未采用该国上市品作为杂质研究对照样品，而采用其他产地的样品（包括国内产品）作为质量对比的对照药，一般不予认可。
     确实无法购买到上述国外上市产品（尤其原料药）时，如BP、USPS、EP等ICH成员国药典已有收载，且对杂质等质控项目控制较为严格（如阿奇霉素、克拉霉素等），符合现行杂质研究技术指导原则的要求，则可严格按照该药典标准进行杂质等的分析研究（包括检测方法的有效性、杂质对照品的使用、特定杂质非特定杂质总杂质的控制等）与控制，并符合药典要求，不出现异常杂质。同时，进行的杂质谱等对比研究，表明其质量不低于国内已上市产品时，也可认为杂质得到了有效控制。可以不再硬性要求与原研产品的质量对比研究。
     如原料药与制剂同时仿制研发，原研原料药无法获得时，如辅料无干扰，杂质谱的全面对比研究可采用制剂进行，即研制的制剂与原研制剂产品进行杂质谱等质量特征的对比研究，来间接证明原料药杂质谱的一致性。
     5、如果该仿制药品未在上述ICH成员国上市，即企业无法获得符合上述要求的国外样品、进口样品时，如呋布西林钠、头孢硫脒等，则建议按照杂质研究技术指导原则以及创新药杂质研究的相关思路和技术要求进行研究和限度确定，并采用多家国内上市制剂作为对比，进行深入的杂质研究和控制，新报产品的质量不应低于国内已上市产品的质量。
     6、对于按改剂型申报注册的药品，仿制目标是改剂型后的产品，但为了避免误差传递与叠加因素对研发产品的影响，质量对比研究（尤其杂质谱的对比研究）的对照药应选择原研发企业的原剂型产品，而不是其它企业已上市的改剂型产品，如为口服固体制剂，进行溶出行为的对比研究时应考虑剂型差异，必要时尚需与研发基础较好的同剂型产品进行多种介质中溶出曲线的对比研究。

     问题十：有一原料药采用进口原料中间体，在国内完成最后一步的合成。据了解，目前FDA要求合成原料药的反应步数至少应为三步；欧盟要求至少有一步化学反应是在申报企业生产。我们这样做是否可行？
     答：这个问题实质上是如何选择起始原料。起始原料的选择不仅仅是根据反应步骤的长短来选择，由于起始原料的质量对原料药的制备工艺有较大的影响，特别是起始原料结构较复杂，或合成路线较短时更会产生重要影响，一方面起始原料引入的杂质可能会参与后续反应形成一系列副反应杂质或直接残留在终产品中，进而影响终产品的质量；另一方面，外购起始原料的工艺与过程控制的不完善或变更都可能会影响到起始原料的质量。所以，对起始原料的质量进行控制是原料药质量控制体系的重要组成部分，药物的质量需要从源头考虑的充分体现。
     起始原料的选择除应符合相关指导原则的要求外，还应符合以下原则：
     1、应是原料药的重要结构组成片段。
     2、原料药生产厂应对起始原料的杂质（包括残留溶剂与重金属等毒性杂质）全面而准确的了解，在此基础上采用适当的分析方法进行控制，并根据各杂质对后续反应及终产品质量的影响制订合理的限度要求。
     3、起始原料应有稳定的、能满足原料药大规模生产的商业化来源。
     4、起始原料供应商应有完善的生产与质量控制体系，并与原料药生产厂有良好的沟通与协作关系，保证能始终按照统一的要求生产符合要求的起始原料，如其工艺或过程控制有变化，应及时告知原料药生产厂，以便及时进行必要的变更研究与申报。
     作为原料药厂选择起始原料需要做的相关工作：
     1、除了要按照上述原则选择起始原料外，原料药生产厂还应根据相关法规与指导原则的要求对起始原料供应商进行严格的供应商审计，以保证起始原料供应商确实有能力按照约定的工艺在良好的生产与质量控制体系下生产出符合要求的起始原料。
     2、根据起始原料的工艺，对其工艺杂质（包括残留溶剂与重金属等毒性杂质）进行全面的分析，并对各杂质的种类与含量是否会影响后续反应及终产品质量进行详细的研究。通过对药物的制备工艺深入分析，明确起始原料杂质水平对原料药制备工艺的影响情况，进而分析对终产品质量造成的影响，通过相关的验证工作，有目的的控制起始原料相关杂质，制定合理的控制项目、方法和限度，并需要对相关的方法进行方法学验证。

     问题十一：某个药物，国外研究结果表明存在多晶型及晶型专利，如何对本品晶型进行相关研究。
     答：对于仿制多晶型药物时，首先要保证与被仿药物的物质基础一致，晶型也应该和原研产品一致；如果该晶型存在知识产权问题，在进行开发时要对多晶型进行相关的研究，明确晶型的不一致会影响药物的哪些特性（生物学还是物理学特性），在此基础上选择合理的晶型。

     问题十二：进口缓释制剂申请国外产地变更，是否需要做人体生物等效性试验？如果需要进行人体生物等效性试验，是否可参照FDA相关指导原则的要求，仅进行单剂量给药试验？
     答：缓释制剂变更产地，由于可能对药品产生较显著的影响，需要在与变更前样品全面药学对比研究的基础上，进行人体生物等效性试验，以验证变更前后产品的生物等效性。若仅涉及产地的变更，制剂处方工艺未发生变更，则可参照FDA相关指导原则，仅进行单剂量给药的人体生物等效性试验。

     问题十三：对于复方普通片改剂型为复方缓释片时，是否需要与复方普通片进行溶出曲线对比研究？若已有单方缓释片上市，是否需要与单方缓释片分别进行溶出曲线对比研究？
     答：作为改剂型品种研制复方缓释片，与其他改剂型品种的研发思路一样，首先应结合具体品种的特点，考虑改剂型的立题合理性问题，在立题有充分依据的前提下开展研发工作。研发工作中应与复方普通片进行溶出曲线对比研究，以考察和评价缓释片与普通片体外溶出行为的差异。若已有单方缓释片上市，还应与单方缓释片分别进行溶出曲线的对比研究，以考察和评价研制的复方缓释片与上市单方缓释片体外溶出的异同。

     问题十四：某药物原研进口制剂为普通片，国内已有按改剂型注册的口腔崩解片获得批准，若仿制口腔崩解片，药学对比研究是与原研厂普通片对比还是与已上市的口腔崩解片进行对比？BE试验参比制剂应选择原研厂普通片还是已上市口腔崩解片？
     答：仿制口腔崩解片，首先需要结合药物的临床应用特点，按照新法规关于改剂型品种的要求考虑口腔崩解片的剂型是否合理，在剂型合理的前提下开展研发工作。研发工作中药学研究可与原研厂普通片及上市口腔崩解片分别进行对比，与原研厂普通片重点进行杂质对比研究，与国产口腔崩解片重点进行溶出度对比研究。BE试验的参比制剂建议选择原研厂普通片，因为国产口腔崩解片虽然体外溶出可能与原研厂普通片不同，但其按改剂型上市时进行的BE试验结果应与原研厂普通片生物等效。仿制口腔崩解片进行BE试验，仍应选择原研厂普通片作为参比制剂，以避免误差传递及叠加因素对试验结果的影响。 另外，仿制其他按改剂型上市的制剂如分散片等，亦可参照该思路进行相关研究工作。

     问题十五：进行一仿制普通片剂的开发，该片剂原研厂在国内批准进口的有10mg和20mg两种规格（二种规格原辅料是等比例增加的），但现在原研厂只有20mg规格产品在国内本地化生产并销售，10mg规格已不再进口。请问是否可以仿制10mg规格产品？由于原研厂10mg规格已不在国内上市，仿制10mg规格的产品能否用原研厂20mg规格产品作为药学研究对照药及BE试验参比制剂？
     答：关于是否可以仿制10mg规格产品，首先应当从临床应用角度评价确认规格合理性，若10mg规格为合理规格，则可以仿制。在规格合理的前提下，仿制10mg可以采用原研厂在国内上市的20mg规格产品作为药学研究的对照药及BE试验的参比制剂。

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巴西木

谢谢楼主分享！下载学习

jjb2005

好好学习，谢谢共享！

静夜思雨

呵呵。看得眼花也顶一下

syhorchid

谢谢楼主分享

yongge

好东西，谢谢楼主分享

Anne

静夜思雨 发表于 2012-9-16 15:26
呵呵。看得眼花也顶一下

谢谢梦姐，不能让你眼花呀！

静夜思雨

Anne 发表于 2012-9-18 08:09
谢谢梦姐，不能让你眼花呀！

事实已眼花了

Anne

静夜思雨 发表于 2012-9-18 08:14
事实已眼花了

让男朋友给你买的漂亮的眼镜哈

静夜思雨

Anne 发表于 2012-9-18 08:16
让男朋友给你买的漂亮的眼镜哈

没有男朋友，要买也是老花镜了

Anne

静夜思雨 发表于 2012-9-18 08:22
没有男朋友，要买也是老花镜了

找个男朋友呗

chenkaiyi

学习了，谢谢分分享

沁人绿茶.

静夜思雨 发表于 2012-9-18 08:22
没有男朋友，要买也是老花镜了

你不是有好几个吗。还不好意思说。

沁人绿茶.

非常好的资料。谢谢楼主

静夜思雨

沁人绿茶 发表于 2012-9-19 12:22
你不是有好几个吗。还不好意思说。

你算不算其中一个？

14780433291

楼主，CDE现在网站哪里可以找到问题十四“问题十四：某药物原研进口制剂为普通片，国内已有按改剂型注册的口腔崩解片获得批准，若仿制口腔崩解片，药学对比研究是与原研厂普通片对比还是与已上市的口腔崩解片进行对比？BE试验参比制剂应选择原研厂普通片还是已上市口腔崩解片？”