冻干粉针与大输液、最终灭菌与非最终灭菌共线问题大讨论！！

岁寒三友

理论上可行，共线如果品种多，产生差错的可能增大，还有产品之间的疗效影响方面的评估，不同产品人员工作习惯和理念上的差异

蝴蝶故纸

我觉得按道理来说应该是可行的，可是问题是人家检查员是不是认可，这检查员也是不同人不同理解。像我们公司经历过几次认证，同一个问题，前一次的检查员说不行，要改，后一次再检查的时的检查组长又说这样可以的，改了反而没那么好！所以说很多时候，因为为了确保检查时不被检查员提那么多麻烦的问题，总是不敢做一些不是很确定的事情。

石头968

蝴蝶故纸 发表于 2012-8-11 17:19 我觉得按道理来说应该是可行的，可是问题是人家检查员是不是认可，这检查员也是不同人不同理解。像我们公司 ...

检查员不一样，理解不—样，企业不一样，风险大小不一样，所以，结果不同！

下辈子不搞药

我觉得还是关键在于1、你共线的概念，2、产品的活性成分和临床使用特性等。共线的程度，共了那些？
既然是共线对偶无菌控制来说肯定一视同仁往严靠，不管是不是两者都是不是非最终灭菌。
浅薄之见，望石头指点批评。

石头968

下辈子不搞药 发表于 2012-8-11 19:39
我觉得还是关键在于1、你共线的概念，2、产品的活性成分和临床使用特性等。共线的程度，共了那些？
既然是 ...

法规有明确的“需要独立的厂房设施、需要独立的HVAC系统、需要专用的生产线设备”的品种类别。
除外，相似的剂型，共线是没有限制的。
法规唯一要求，共线要风险评估
也就是评估产品的活性成分和临床使用特性等，评估相互之间的影响，是否可以通过清洁验证来证明风险可以接受。
不管最终灭不灭菌，都严格按照无菌工艺生产，剩下的就只是“灭不灭菌、半加塞全加塞、冻干不冻干”的区别了

zhenren29

我同意可以共线。甚至理论上来说，即便最终灭菌产品在灭菌前的过程没有用无菌技术来控制，只要能够通过有效方式来避免交叉污染，法规方面似乎没有说肯定不允许。

不过楼主帖子中的例子，我想另外说一点自己的看法。
我们看非无菌产品（无菌工艺产品）的定义：部分或全部工序采用无菌生产工艺的为非最终灭菌产品。 它的含义其实就是，当无菌产品的无菌保证需要部分依赖于无菌生产工艺时，这个工艺就应该，至少在注册时，被定义为非最终灭菌产品，这就需要做培养基灌装等一系列工作。

楼主说的这个厂家因为共线没有通过的，如果注册的是最终灭菌产品，但是实际生产中，依赖了无菌工艺来做到法规要求的无菌保证程度，即无法仅通过灭菌工艺达到10-6的话，我认为被禁止掉是合理的。应重新申报为无菌工艺生产。

楼主所说的双保险，其实从注册角度看是没有意义的，如果选择了无菌工艺，那么就直接按无菌工艺的做了。如果选择了最终灭菌，灭菌工艺这部必须要给予法规规定的无菌保证值，那么前面的工艺，对于法规来说就无所谓是否用无菌生产技术来控制了（难道这种情况下还做培养基灌装？）。两种工艺都有自己的体系，双个同时用如果每个都只保险一半的话，我觉得尽管从科学理论上可以证明有效（也确实看过说日本有些无菌产品就是这样），但是天朝的现行法规似乎是难以接受的吧。

出现楼主说的事，其实我觉得还是没有根据决策树来进行工艺设计吧。

不知道自己理解的对不对，还请各位指正。

还有，脂肪乳注射剂的最终过滤就不是0.22的。。。

傲雪寒梅

共线也是可以的，但是要进行评估，要从设备生产能力、清洁验证的残留和工艺及法规的要求。比如中药产品注射剂可能就要和生化的产品分开，首先考虑法规的要求

石头968

zhenren29 发表于 2012-8-11 23:49
我同意可以共线。甚至理论上来说，即便最终灭菌产品在灭菌前的过程没有用无菌技术来控制，只要能够通过有效 ...

共线，是基于小品种、低产量的，每个品种每年生产1、2个月就够整年销售的，如果产量大，满负荷生产，谁会考虑共线啊。
注册为最终灭菌产品，即使严格按照无菌工艺生产的，最后也要灭菌，这是不争的事实，肯定会满足无菌保证，做培养基灌装不做，自己决定吧，与非无菌工艺相对而言，只是生产过程控制更严格而已。
两种工艺各有自己的体系，无非就是一个过程控制要求无菌，一个过程控制没要求无菌，一个最终灭菌，一个最终不灭菌，从严控制的话，就没区别。
不能用0.22最终过滤，就要最终灭菌了吧？
脂肪乳注射液的工艺，你可以单独让我学习一下吗？

石头968

傲雪寒梅 发表于 2012-8-12 09:12
共线也是可以的，但是要进行评估，要从设备生产能力、清洁验证的残留和工艺及法规的要求。比如中药产品注射 ...

法规明确要求不能共线的，坚决分开

红茶.

如果不给共线，那些孤儿药还有哪家工厂舍得放整整一条线的产能进去？

zhenren29

石头968 发表于 2012-8-12 09:17
共线，是基于小品种、低产量的，每个品种每年生产1、2个月就够整年销售的，如果产量大，满负荷生产，谁会 ...

是的，我同意您的观点，过程控制更严格肯定会更有保证。 即便并没有完全做到和无菌工艺一个水平，只要最终的灭菌这个环节给予足够无菌保证了就可以。当然，也不能给生产后的无菌工艺生产造成污染。
有些厂家遇到的问题，应该还是工艺设计和注册方面的。共线应该是没有问题的。

您说的这个从严控制就没有区别，我有点不同的看法。无菌工艺的保证只能达到10-3水平，而最终灭菌时要求达到10-6的。也许从表面上看都可以做到对患者安全的保证，但是内涵还是不同的。 现在业内也有一些意见表示目前的湿热灭菌体系挑战性过强，没有必要。我上文也提到过，日本有些最终灭菌产品的灭菌F0值都是小于8甚至小于4，同时通过引入类似无菌工艺的方式来控制中间环节，同样可以达到所需的无菌保证，也获得了法规的认可。相信很快就有介于最终灭菌和无菌工艺之间的方法产生了。 从这个角度讲，您说的从严控制没有区别，有一天可能是会实现的

不使用0.22最终过滤的，肯定是最终灭菌的了。脂肪乳产品其中有较大的水包油粒子，直径大于0.22的，所以无法进行最终的除菌过滤，只是用较大孔径的除粒子。 工艺我在网上随便搜了篇。。。其实脂肪乳注射剂工艺是药剂书上就有介绍的了

http://paper.dic123.com/pdf_ea614771-3324-4cd9-add3-171ef5174b1f/lunwen.pdf

wufeng2011

woshihi 发表于 2012-8-11 13:12
1、关于此问题，在于你 控制程序和风险评估， 共线是存在大风险的，你的前提是什么做好 什么做好，实际上只 ...

精辟！支持！

wcxywsnow

石头，明确告诉你，老厂因为历史遗留问题，暂时可以。
新建企业绝对不行，好像在这个问题上，药监内部形成了三条意见。
我只是听说，具体的内容还没拿到。

胜利者

难得石头也遇到这样的问题。
只要验证充分，应该是可以的。

爱-是动词

理论上我感觉也是以的，只要加强风险分析，和过程管理，应该是没问题，但现在的关键问题是检察官的水品层次不齐，理念也不同，未必容易说服。
再有就是在车间设计初始，共线的方案设计，未必能说服老板，毕竟此种设计存在不过的风险，那老板会在设计初始就会竟可能的吧这种风险降低，
螃蟹好吃，但未必谁都想第一个吃。我们现在就为了避免这个把这几种分开设计了。也咨询了好过国家级认证员，但说法不经相同。所以就没有共线。

seagullcry

这个问题关键是站在那个角度上来考虑，不一定拔高的就一定是好的，我曾经有个类似的问题和人讨论过，比如大容量注射剂的浓配间到底设置成D级区还是C级区的问题，按理来说浓配设在D级区即可，设在C级区应该更好，但有不同观点认为浓配设为C级，反而会增加C级区污染的风险。又比如无菌生产工艺轧盖区是设计成B+A级呢还是设计成C+A级能，如轧盖设计成B+A级，动态条件下完全达到个人觉得还是有难度的，但设计成C+A，很多专家又不认可。

石头968

acmilanhm 发表于 2012-8-12 09:30
如果不给共线，那些孤儿药还有哪家工厂舍得放整整一条线的产能进去？

冷僻的小品种没人做了

石头968

zhenren29 发表于 2012-8-12 09:44
是的，我同意您的观点，过程控制更严格肯定会更有保证。 即便并没有完全做到和无菌工艺一个水平，只要最终 ...

非常感谢，今后我们也做脂肪乳去，短链的直径是不是会小一些，可以无菌过滤？

石头968

wcxywsnow 发表于 2012-8-13 08:26
石头，明确告诉你，老厂因为历史遗留问题，暂时可以。
新建企业绝对不行，好像在这个问题上，药监内部形成 ...

那就把三条建议纳入GMP法规嘛
省得打哑谜
要把理由说得更清楚一些
大家都在问为什么？谁能说的更清楚一些？
GMP就是质量控制，中试车间，各种产品都可以共线吧。
当GMP管理水平到了一定的层次，过程控制可以有保证，共线根本不是问题。

石头968

爱-是动词 发表于 2012-8-13 08:54
理论上我感觉也是以的，只要加强风险分析，和过程管理，应该是没问题，但现在的关键问题是检察官的水品层次 ...

不必要的投资扩大了，运行成本高了，销售价格竞争，无心改进工艺，无心做GMP管理，或者说有心无力，这就是药企亏损的根源。