浅析代谢表型研究在药物研发中的作用

凤箫吟唱凤仙花

肝脏是药物代谢和处置的重要器官，药物在体内的代谢往往需要药物代谢酶的参与，如果新药前体被肝脏显著代谢，需要研究是何种酶系参与该新药前体的代谢。在创新药物研发中，代谢表型研究是药代动力学外包的一项重要的内容，可以研究参与药物代谢的代谢酶的类型、数量和相对贡献率。

细胞色素P450（CYP）酶是体内参与药物及其它外源性物质代谢的主要酶系，主要负责化合物体内转化的氧化、还原和水解3中I相反应，使其更易于从体内排出，可以介导药物、致癌物、类固醇激素和脂肪酸等的氧化代谢。细胞色素P450的活性在受到诱导或抑制后将干扰药物的作用，CYP 酶介导药物的代谢转化，使其失活或极性增大，便于排出体外；代谢酶介导的代谢活化，也能使药物或其它物质的活性增强或产生不良反应；有些药物在CYP 的作用下生成反应性产物导致严重毒性。

涉及药物代谢的CYP主要为CYP1、CYP2和CYP3，3个家族共有7种重要的亚型，包括CYP1A2、CYP2A6、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1、CYP3A4。药代动力学外包可以研究药物的肝代谢性质并了解介导其代谢消除的主要代谢酶，对于指导临床合理用药、减少因代谢性相互作用引起的毒性作用具有重要意义。因为如果药物主要通过一个代谢途径清除，可能会存在很大的用药风险，因为如果该清除途径被一个合用药物抑制或诱导，前者就会受药物-药物相互作用的影响，治疗效果可能会受影响，因而增加药物治疗失败率。因此，参与代谢的酶越多，代谢途径越多，患者间的用药差异就越小，越不易发生药物-药物相互作用。   

在新药研发中，研究候选化合物在不同种属的肝微粒体的代谢稳定性和代谢表型研究，可以预测化合物在体内的代谢性质，对于在新药开发前期评估候选化合物意义重大。美迪西提供药代动力学外包服务，体外研究是指代谢稳定性、P450诱导和抑制、代谢途径研究、代谢产物鉴定等研究项目，涉及的动物有大鼠、小鼠、兔、狗、猴子等。

有研究者探讨了抗癌药物组蛋白去乙酰化酶抑制剂S25在不同种属中代谢稳定性差异并确定S25药物的代谢表型[1]。方法是将S25置于人、小鼠、大鼠、犬和猴的肝微粒体中孵育，运用超高效液相色谱-质谱(UPLC-MS/MS)方法检测经过孵育代谢后S25剩余浓度，分析其代谢稳定性并推导出其在体内的半衰期及清除率；通过肝微粒体中细胞色素P450酶同工酶特异性抑制剂的化学抑制剂方法鉴定S25在小鼠肝微粒体中的代谢表型。

结果发现S25在人、小鼠、大鼠、犬和猴5个种属肝微粒体中半衰期(t1/2)分别为45.00、187.30、43.31、130.75、198.00 min；肝微粒体中固有清除率CLint分别为30.8、7.4、32、10.6、7/m L•min-1•mg-1；在人肝微粒体中S25主要通过CYP2E1、CYP2C9、CYP2C19催化代谢。因此在肝微粒体研究体系中，S25通过多种酶催化而迅速代谢降解；该药在人和小鼠的代谢动力学无差异，小鼠肝微粒体代谢系统可用于S25在人体内发生不良反应的风险评估。

CYP450基因多态性造成P450活性在个体间的差异，导致个体间对于药物的反应各不相同。随着越来越多的药物代谢个体差异被发现，人们认识到，导致CYP450代谢酶活性增强、减弱、甚至消失的表型研究结果，很好的证明了基因分型方法对个体代谢状况的预测结果的正确性。因此通过药代动力学外包服务研究代谢表型可用于分析比较不同个体中酶活性的差异，为临床个体化用药提供科学依据。

[1]组蛋白去乙酰化酶抑制剂S25的代谢稳定性和表型研究[J].

syhorchid

谢谢分享