工艺放大经验谈

beyondfaya

1. 简介

工艺工程师在制药行业最基本的责任就是协助工艺从小试到商业生产的放大。不幸的是一些实用的知识只有在实际的工作实践才能获得。

2. 常见的工艺放大问题

最常见的工艺放大变化就是反应选择性的变化。造成这个的最主要的原因就是小试、中试、商业生产之间的不同的混合状态。选择性的变化会导致更低的收率以及更多的杂质（最差的情况会导致最终产品外观的变化或产品晶型的变化）。

在放大过程中产品的分离通常也会发生不可预期的结果。尽管行业中发明了各种各样的过滤器或离心机，事实上在放大生产时要像实验室中将杂质有效的去除通常是不太可能的。这通常是因为在放大生产时很难确保杂质在滤饼中是均匀分布的以及淋洗操作是均匀的。

造成不可预期结果的重要原因还有可能是因为在大生产时对物料进行转移、蒸馏、分离的时间比在实验室要长，产品可能不稳定。

技术转移沟通不够充分，比如我们在转移一个产品时，小试使用的时减压浓缩，但接受方没有真空装置，在转移后，直接使用了常压浓缩，最终反应所得的产品全在浓缩过程中分解了。

3. 在工艺放大时该做的3.1把工艺放大当成一个团队的努力

  每个人都有自己擅长的领域，对于工艺放大整合化学、工程、工艺等领域的人能使工艺放大避免各种不应该犯的错误从而更为顺畅。对于工艺工程师来说在以下方面可以做出较大的贡献。

确定和确定关键工艺参数的限制。

·查明过程中的危险，并进行必要的危险分析，包括等温量热法和绝热量热法、爆炸性研究等。

·比较备用路线的预计商业成本。

·完成放大时的混合和传热计算，并协助“缩小”实验设计。

·进行反应釜设计计算。

·设备整改。

·完整的物质和能量衡算。

如上所述，有许多简单的实验和测量属于工艺工程的范畴，任何实验室的科学家都可以很容易地进行这些实验和测量，例如固体干燥研究、蒸馏稳定性研究，以及简单地测量和记录操作压力、温度、密度等其他物理参数。这类数据信息将有助于工艺放大。

3.2发展经营理念

无论您的设施有多大或多小，都必须制定一些基本规则，以便将实验室过程安全转移和扩大到公斤实验室或中试工厂。例如，在一家公司，我们做出了一个关键的决定，不在cGMP下运行新的公斤实验室。这就消除了严格遵守外部机构规定的必要性，简化了放大过程，提升了运作灵活性。然而，这并不意味着我们不顾一切地胡作非为。我们建立了明确的，严格的要求，所有的过程都要转移到公斤实验室。在管理层的支持下，我们要遵守这些要求，即使在面临紧迫时间表的压力时也是如此。例如，我们要求所有过程都有一个书面的批记录，并且通过使用它至少运行三批实验室规模的操作来验证批记录。三批实验室运行中的一批通常用作原料使用测试，使用实际的公斤级原料批次进行。我们还要求对所有设备进行严格的清洗和消毒测试，以尽量减少批次之间交叉污染的可能性。

另一个重要的要求是完成HAZOP研究，该研究至少由三个专业的人员组成，化学研发人员、工艺人员、和安全人员。虽然这些要求似乎会妨碍效率，但能够大大的减少安全事故的发生。

3.3建立使用和维护文件

无论您的操作多么小，开发一个良好的记录来记录的公斤实验室或工厂中的每台设备从安装时起是如何使用和维护的，都可以延长设备寿命、最大限度地降低生命周期成本以及为重要的临床或临床前材料提供可追溯性依据。已建立的公司会有详细的安装资格和操作资格(IQ-OQ)协议和预防性维护(PM)系统。较小的公司至少应该建立一个记录簿，在其中他们可以记录制造商的数据、配线和工程图表，此外，除了每一批加工的物料的信息外，任何清洗操作或冲洗测试的结果、所进行的任何维护、任何校准或其他测量，如传热系数、体积校准等，都应在每个反应釜或混合容器、每个过滤器或离心机，甚至是可重复使用的传输软管和其他便携式组件的使用寿命内保存。

3.4建立样品数据库

另一个非常有价值的记录是在公斤实验室或中试工厂建立一个样本数据库。保存所有样品的记录，以便在操作过程中进行分析。这包括任何过程中的样品，蒸馏物，湿滤饼，最终产品，和废物流。每个样品都应该有一个唯一的样品编号和批次，取样时间、日期、数量、收集的原因以及任何其他重要的观察结果都应该记录下来。较大的公司可能有一个完全集成的数字实验室信息管理系统(LIMS)。在公斤实验室中，我们可以使用实验室笔记本，简单地为所有过程分配了唯一的序号，并保留了样品。

3.5留样

与样品数据库一起，重要的是建立一个留样系统。所有中间产物和最终产品的样品应保存在适当的密封容器中，储存在阴凉、干燥、阴暗的地方，如有需要应随时可接触到。具体品种样品的留样条件需根据样品的性质来确定，但必须保证样品储藏容器上需要贴上标签。

3.6调整工艺

再放大前需要确保已经进行了实验室演示运行。因工厂在运行过程中发生变化而失败的案例不胜枚举。举个例子，对于一个具有对映异构体的产品，在放大过程中使用了1000L的不锈钢结晶釜而实验室使用的为玻璃瓶，放大后所得到的晶体均为对映异构体，这很可能是由于材料表面效应或两个反应釜中混合性质的不同所致。这是一个沉痛的教训。

3.7进行HAZOP审查

在化工过程工业中经常听到两个术语，“Hazan”(用于危险分析)和“HAZOP”(用于危险和可操作性研究)。前者是对某一特定危险的详细检查，如潜在分解反应，在这种情况下，人们可以进行热量测量，以确定开始温度、达到最大速率的时间、最大绝热温升等。另一方面，HAZOP是一项更普遍的研究，由一个小组进行，目的是在扩大规模之前确定某一过程的所有潜在危险。大多数公司坚持在放大前进行一定程度的HAZOP研究，甚至是按公斤规模进行研究，当然，对于更大规模放大，绝对需要进行详细的研究。第一步是组建团队，团队成员应该包含来自公司内部最熟悉流程和工厂的化学家、工艺专家和安全专家。这种团队方法消除了靠个人识别风险的潜在疏忽。下一步是准备工作和组装必要的文档(批记录、工厂P&ID、工艺流程图等)，以便于研究。最后是HAZOP会议本身，在这些会议中，团队领导应该鼓励思想的自由表达和不受限制的“假设”思考，以便为每个步骤制定一个潜在危险和“错误操作”的列表。会议后应该出具一份详细的风险评估报告。

3.8定量反应能

低估或未识别放热反应的潜在危险，可能是造成工业事故最常见的原因。造成这种情况的原因之一是不能理解大型化学反应釜中非常有限的传热(冷却)，这是由于单位体积的表面积较低造成的。因此，安全反应放大的一个重要部分应该是量热法或类似的研究，以量化放热、确定潜在的最大反应速率、预测绝热温升等。对于不能在内部进行此类研究的公司，许多安全实验室以合同方式提供这些服务。他们提出了一些创新的反应分类系统，以帮助根据量热参数对化学反应的潜在危险进行分类，更好地确保安全放大。在确定粉尘和粉末的爆炸潜力、最小点火能量(MIE)、点火时的极限氧浓度(LOC)、可达到的最大压力、冲击感度等方面也应进行研究。举一个硝化反应的案例，该反应在反应完成和反应釜冷却后发生了爆炸。原因是冷却时从溶液中流出的一种高度硝化的冲击敏感钠盐的结晶。这种结晶的一部分已富集在叶轮轴上，被搅拌时撞击叶轮或挡板，从而导致爆炸。

3.9创建批记录

批记录基于化学家或工艺工程师准备的详细过程描述，在必要时需得到质量管理人员的正式批准。记录可以包含如原料试剂使用详情、操作时间和温度等。并为完成每项任务的个人留出签名空位，如有必要，还应填写复核人。批处理记录应该是受控文档。批记录因保证是准确无误的。现代文字处理方式导致了不止一次由于粗心大意的剪切和粘贴错误和糟糕的校对而导致的中试工厂事故。这就是为什么实验室的小试试运行对于确保批次记录的正确性是如此重要的原因。

3.10了解您的原料等级

许多常见的原料和化学试剂可有不同的来源、质量、型号等。按照惯例，围绕这些不同等级出现了一些术语，如试剂级和技术级，但这些术语的确切含义在制造商与制造商之间并不一致，在全球供应链间造成了更多的混乱。一家公司可以称之为分等级，另一家公司可以称之为试剂级，反之亦然。许多供应公司设计了自己的命名制度，并提供了不同的专有等级或纯度水平，这是不可能直接与其他供应商进行比较的。这就是为什么重要的是要了解在一个过程中使用的原料的关键质量属性，并确保所选择的供应商能够始终如一地提供所需的质量。如果原料中存在可能对反应产生不利影响的特定杂质，则必须对其影响进行量化，并且必须根据得到的数据设定该杂质的标准。许多实验室工作使用试剂级溶剂和材料，但要注意的是，大规模的商用等级可能与许多这些物质的纯度不符。明智的做法是，在开发初期就使用商业级材料，以便在扩大规模时更好地预测结果。这也是为什么在第一批放大之前进行实验室规模的原料使用测试是如此关键的原因。化学纯度不是唯一需要关注的特性。物理形式，如固体中的颗粒大小，有时会对过程的结果产生重大影响。这方面的一个众所周知的例子是在许多烷基化反应和其他有机反应中使用K2CO3作为抑酸剂。举个例子，我们在坎地沙坦酯工艺早期开发中使用了比表面积相对较低的碳酸盐。由于大型容器中的混合条件不足以悬浮这些颗粒固体，碳酸盐在反应釜底部不能移动和接触反应液，这在大型容器中是一种非常常见的现象，这加剧了它们的问题。

3.11进行原料使用测试

在大批量使用商用级原料和试剂前应在实验室使用这些原料和试剂进行试验批，产品应与中试批次一样进行全面的分析。在报告所有分析结果之前，不应进行放大。这样，如果放大后的批次中存在质量，则大部分原料都可以作为一个原因而被淘汰。这可以节省大量的工作并可以防止调查问题时找错方向。

3.12充分利用这个机会

在准备和进行中试规模的批次上花费了大量的时间、精力和金钱。这些批次消耗了惊人数量的宝贵的原料和劳动力。因此，在大多数情况下只能进行数量有限的放大规模的批次。这就是为什么应尝试从每一批中尽可能多地学习。例如，计划周密的采样和分析计划将允许您完成物料平衡、识别意外的副产物，以及对未按预期完成的批次进行问题排除。基本上，每个工艺流，包括废弃流，都应该被称量和取样。可能永远不会再有机会收集试验批次中产生的样品。应认真注意所有观察结果，并保留中间体和最终产品的样品，如有必要，应保存以供今后参考。简而言之，一个人应该充分利用这个机会，收集尽可能多的放大规模的数据，并在一份全面的报告中清楚地记录这一批的结果。

4在工艺放大不该做的4.1避免复杂性

在化工过程开发和放大方面。工艺复杂性越低，处理错误、操作员失误和不可预见的复杂性的机会就越少。商业流程是由受过良好培训的化学操作人员执行的，但往往没有受过化学家或工艺师的教育，当然也不像开发人员那样熟悉新工艺的特性和危害。这些操作员只会在他们的培训、经验和操作指南允许的情况下执行他们的工作。一个清晰的批记录是极其重要的，如果一个过程过于复杂，要做到这一点要困难得多。一个简单的例子就是在开发过程中付出努力，寻找一种可以在整个反应、后处理和结晶过程中使用的单一溶剂或溶剂混合物，从而避免在每次操作之间进行耗时和浪费的溶剂切换。当然大多数研发化学家都理解简单性的重要性，这不仅是为了提高安全性和效率，而且也是为了最大限度地减少处理时间、减少浪费等。然而当过程涉及到需要复杂控制或特殊设备的化学过程，例如加氢反应、硝化反应、氨化反应或其他可能具有潜在危险的反应时，并不总是能够保持简单。将这些特定步骤外包给在这些反应类型和设备方面具有专长的制造商始终是一种选择。

4.2避免“全进全热”反应

化学加工中最危险的做法之一就是将所有反应物放入一个间歇容器中，然后开始加热。危险在于一旦混合物达到反应的起始温度并开始反应，就没有办法控制它。许多反应是高度放热的，一旦它们“开始”，它们将继续把自己加热到越来越高的温度，可能超过混合物的沸点并爆发。这种混合物在更高的温度下也会开始分解，许多时候，分解本身是自加速的，比过程反应更放热。爆炸性气体可以被释放出来，随之而来的就是高能量的爆炸。当然，当化学物质被充分理解并被认为是安全的时，这种一锅炒操作可能是可以接受的，但在第一次放大的过程应该加以禁止。许多因素使得在放大时的放热反应比在实验室内危险得多。大爆炸的后果比小爆炸的后果更具破坏性，而且大爆炸的关键区别在于大型反应釜的传热面积有限，如果突然需要冷却，反应时间也会很长。冷却一个非常大的反应釜可能要花好几个小时，到那时可能已经太晚了。建议的放大放热反应的方法是保持一定程度的控制。这方面最常见的方法是使用“控制添加”方案，将批中的非活性组分加入到反应釜中，然后在搅拌下缓慢添加反应(控制)试剂，从而使反应以可控制的速度进行。在温度漂移的情况下，可以迅速停止添加试剂，从而停止反应。在这种方法中，关键是要确保反应实际上正在进行，并且在加入反应剂时，反应剂被消耗掉。当反应“停滞”时试剂就会在反应釜中积累起来，可能会突然全部反应。有许多方法可以用来监测反应的进展，但最简单的方法是监测温度并确保观察到预期的升温。

4.3不要在没有搅拌的情况下加热

我的一位前同事将证明这一建议的实际性质。他在一个带加热罩的圆底烧瓶中进行了一次甲苯/水萃取实验，温度约为70摄氏度。他短暂地停住搅拌器，让两相分离，收集样品，然后重新启动搅拌器。烧瓶的全部物料立即从回流冷凝器的顶部喷出。幸运的是没有人受伤。我们推测，当搅拌器停止时，玻璃表面已经超过了甲苯-水共沸物的85℃沸点。搅拌器一重新启动，混合物就猛烈地沸腾了。在我看来，向反应釜不加搅拌地加热是绝对不能接受的。在大型反应釜中，传热首先受到严重的限制，而传热在很大程度上取决于容器中的搅拌程度和它所产生的对流。除了上述事件外，还可能造成无数其他不良影响。如果没有搅拌，就不可能准确地读出反应釜内部的温度。由于反应釜的壁温往往比釜的温度高得多，产品容易变得过热和烤焦在反应釜壁，这可能会降低产率，并导致危险的降解反应。搅拌不足所产生的温度梯度会导致反应选择性差和不符合标准的产物。不计其数的剧烈反应和爆炸事件被认为是一种“煽动问题”。例如，一次事故发生在硫酸和有机胺之间的高放热反应。这种两相反应通常是在剧烈搅拌的热酸中缓慢地加入胺而进行的。一个决定命运的一天，在换班的时候，当加入胺的时候，搅拌器不小心被关掉了。胺聚集在反应釜底部，但没有反应。很久以后，接班人员注意到搅拌器关闭了，然后启动它，这时反应釜爆炸了，因为所有的原料都瞬间发生了反应。

4.4不要忽视潜在的分解反应。

不仅必须对放热反应进行必要的量热，而且还必须考虑自热分解反应的可能性。这可能需要额外的测试，如绝热反应量热法(ARC)。如果认为所涉及的特定化学物质有可能产生不稳定的分解产物，则应考虑进行这种测试。其中的一个困难是，这些自热分解反应一开始可能非常缓慢，以至于在常规测试中可能无法识别它们。在一个案例中，一座反应釜在反应完成数小时后爆炸。一种先前未知的分解反应正在缓慢地发生，以至于没有人注意到反应釜中的温度上升。最终，温度达到了起始温度，自我加速反应开始发生，导致了爆炸(通常使用外壳将反应釜冷却到安全温度比让它自己冷却更安全)。人们知道，蒸馏器在充满废溶液后几天可能就会爆炸，这些废物流经历了缓慢的分解和预料不到的温度上升。

4.5避免向反应混合物中添加固体

另一种不容易在放大中的常用实验室技术是在反应混合物中加入固体试剂。实验室的科学家们经常使用这种技术来避免“全进全热”的方法，实验室中很简单的就可以实现，在通风柜里从烧瓶中取下一个玻璃塞子，然后添加固体，然后再把它关上，到加法完成。这在工艺放大时变得更加困难的原因有很多。首先，打开含有易燃溶剂的大型反应釜的投料口是最不可取的，因为当蒸汽离开容器或空气进入容器时，可能会形成可燃气氛。如果反应釜内的物料正在加热就更可能发生。第二，试剂很可能迅速反应，导致物料喷发或排出加料口危及工作人员(可能导致人员伤亡)。因此，固体的添加必须以某种方式在反应釜密封的情况下完成。比如使固体溶液化可以方便地用泵或其他方法或浆状加入，尽管以一致的速度加入浆液比加入溶液要困难一些。存在许多固体加料装置，这将有助于改善难湿固体或倾向于漂浮或形成大块的固体的溶解。

4.6避免蒸发干燥

一般来说，通常的实验室技术是通过除去旋转蒸发器或类似设备上的所有溶剂而将物料蒸发到干燥状态，但在中试规模的设备中，这种技术根本不起作用。首先，接近蒸馏结束时，在大多数标准反应釜中，液位将低于搅拌器(最小搅拌体积)，在没有充分搅拌的情况下继续加热是不可取的。加热而不搅动至干燥的结果之一是产品分解。这不仅是质量问题，也是安全问题。当需要完全除去溶剂以便在下一步处理时可以引入不同的溶剂时，标准方法是进行“溶剂交换”。在此操作中，溶剂首先被部分蒸馏到安全(但可混合)的水平；然后再加入第二种溶剂，然后继续蒸馏。重复这一过程，直到第一种溶剂的浓度达到所需的低浓度为止。当然，操作的具体细节和成功与否取决于溶剂的相对挥发性以及它们是否形成共沸物。众所周知，所谓的等体积溶剂交换法比萃取法效率高得多。

4.7不要低估大规模的处理时间
当一位研发化学家第一次将新工艺引入中试工厂时，最大的惊喜之一就是每件事都需要多长时间。这包括完成文件放行的时间、从仓库运输材料的时间、操作人员的准备时间、人工投料的繁重工作、咖啡休息时间等。在这个过程的后期，我们通常在我们的公斤实验室用大约30分钟完成的蒸馏步骤需要超过12个小时，包括加热和冷却反应釜。最终产品的分离使用一台离心机，需要7或8个单独的离心机，整个操作需要24小时以上。在工厂规模的操作中，延长处理时间是一个事实，但没有准备的人会发现，他们面临着对其耐心的真正考验。更重要的是，如果在扩大规模之前没有考虑到稳定性问题，可能会出现严重的质量和安全问题。举个例子在三氟乙酸(TFA)去保护步骤，该步骤随后进行蒸馏。这项技术在实验室是相当成功的，但在第一次放大时，蒸馏步骤花了许多小时，当它完成时，只剩下约5%的产品！没有人认识到该产品在TFA存在下在高温下是不稳定的，因为在实验室旋转蒸发时只需要几分钟。
4.8不要忽视商业溶剂的问题
化学家通常使用他们最喜欢的溶剂来开发过程，这些溶剂可以为多种物质提供溶解性，或者是在蒸馏和干燥过程中最容易去除的溶剂。不幸的是，由于安全考虑或环境问题，这些溶剂中的一些可能需要在试验或商业操作中避免使用。正己烷作为一种优良的有机溶剂可用于进行多种类型的反应，并可使多种有机化合物结晶。然而，由于闪点只有−23 C、相对较低的蒸发焓和极低的电导率(使其易于静电积聚)，许多加工厂根本不允许将其作为生产溶剂和其他一些常见的有机溶剂一样，它也是有毒的。乙醚、二氯甲烷、氯仿、甲基异丁基酮(MIBK)、甲基乙基酮(MEK)和甲基吡咯烷酮(NMP)是近几十年来在工业上得到广泛应用的几种溶剂，但都存在易燃性和安全性问题，水溶性高，并伴随着环境问题、毒性或其他原因，不利于它们的大规模应用。或者在很多情况下是法律所禁止的。还有一些溶剂，出于对健康的考虑，监管机构不允许这些溶剂出现在人类药物产品的最终配方中，而且这些溶剂的清单在不断变化。最后，对于某些溶剂，特别是某些地区，可能存在废物处理问题。因此，对于那些在过程开发中工作的人来说，尽早了解他们必须在他们的公司或工厂或国家经营的溶剂的限制是很重要的。有时很难找到具有更好安全性的替代溶剂，而且可能需要完全重新设计流程，但越早认识到这一点就越好。

4.9避免热过滤操作

一个常见的处理步骤是“热过滤”，即最终产品溶液通过小孔滤芯过滤器或涂有钙钛矿或其他助滤剂的过滤器过滤，以去除任何微粒或未溶解的污染物。在实验室规模上，这一步骤常常被忽略，但工厂操作人员知道，经过多个加工步骤后，少量的灰尘、污垢和其他未溶解的固体往往会落到一个产品批次中，这些物质需要在结晶之前除去。不幸的是，许多结晶过程的设计方式，产品溶液是过饱和的，以帮助最大限度地提高晶体产量。因此，热过滤步骤必须在较高的温度下进行，以确保在过滤器或连接过滤器的管道中不会有任何产品结晶。在放大时为了防止物料在过滤器中结晶，过滤器和所有通向过滤器的管路都必须加热，这会使操作变得复杂。如果管道的温度降得太低，管道和过滤器可能会被固体堵塞。此外，处理和转移加热的易燃溶剂并不是特别安全的做法。由于这些原因，最好避免过滤加热过饱和溶液。较好的方法是溶解产品，使其在室温下不会过饱和，然后在结晶前将溶剂蒸馏掉。当然，这可能会耗费时间，并可能以其他方式影响产品质量。

4.10不要低估淬灭/萃取步骤

在有机溶剂中进行的大多数反应都是通过加入酸、碱、缓冲液或其他猝灭剂的水溶液来方便地“淬灭”的。这可以通过中和反应物来迅速停止反应，并通过随后的相分离步骤，提供一种从反应混合物中萃取和除去未反应的起始物质、副产物和其他杂质的法。这一重要的步骤常常被认为是理所当然的，只是在一次合成的结束以“照常训练”的态度进行了简单的复制。这是不幸的，因为淬灭和萃取步骤是放大过程中无数问题的根源，在这一步骤的设计中应该像在它之前的化学反应中一样小心。首先，淬灭通常代表最大的容积步骤，为了最大限度地提高容积生产率，应尽量减少萃取液的使用，同时仍能实现必要的目标。此外，操作中的静置和相分离部分可能比在实验室中花费的时间长得多，这是由于许多因素造成的，包括更好的分散度和更多的乳化倾向，这是因为工业规模的叶轮具有更高的搅拌速度和更高的剪切强度。缺乏经验的操作人员可能操作搅拌器的速度远远高于必要的速度，并产生出乳状液，可能需要许多小时的分离。还有相位连续性问题。每个分散相由连续相和分散相组成。根据溶剂的相对比例、它们的表面张力和密度以及其他因素，水相可以分散在有机中，或者有机相可以分散在水中。这两个系统常常表现出截然不同的行为，有时在一种情况下会产生一种难处理的乳液，而在另一种情况下很容易分离成两个相。应在实验室中研究这些差异，以便最大限度地减少放大的困难。

4.11避免使用色谱分离

色谱分离技术是工艺开发的重要工具，这是许多实验室化学家最喜欢的技术，特别是在开发初期，目标是简单地分离出少量的产品进行分析。不幸的是，这项技术不适合扩大规模，以实现商业化。色谱分离技术需使用大量的溶剂。在制药工业中，溶剂通常是工艺对环境影响的主要原因。这种溶剂需要处理或回收和净化以供重复使用。很难设计、制造和包装非常大的色谱柱，让它们在没有短路和返混的情况下工作。将有更高的压降通过更大的塔，需要更大的泵，温度和流量的控制变得更加困难。

4.12谨慎行事

无论您多么小心，无论您花了多少时间来检查流程的细节，在第一次放大时，总是会出现意外的情况。操作人员可能会误解指令，处理步骤将比预期的时间更长，可能导致产品退分解，关键设备可能不能按预期运行。更好的做法是安全运行两个或多个较小的批次，以确保放大不会因为原料用完了而停止。

jscjyy

学习了，谢谢提供分享。

xqliu

学习了，谢谢提供分享。

cqgj_1118

有道理，实验室到生产的转移是至关重要的。更进一步改善应该是工艺设计一定从生产实际的情况出发。

Matthew1127

谢谢，学习了

zlt111

学习，收藏!!!

zyjkf

能讲讲中药制剂吗？美女

yjy433512

谢谢分享

lzy781103

建议楼主将内容装到一个文件里多好。

dadaomijian

感谢楼主分享

beyondfaya

lzy781103 发表于 2019-07-07 21:53
建议楼主将内容装到一个文件里多好。

我们使用了加密系统 能发文字就不错了

来自安卓APP客户端

给力宏

beyondfaya 发表于 2019-7-8 07:17
我们使用了加密系统 能发文字就不错了

用天若OCR，截图识字解决

291209004

很好很好，谢谢分享

火舞精灵

东西不错，帮楼主做成PDF了

Sanjay

谢谢分享,学习了

张立明

懒惰的忙头

写的很好，受益匪浅。

liyinlong

我当年做实验，也发生过开搅拌后，反应物从冷凝回流口喷出的情况，直冲通风橱的顶子，太吓人了！