【系列专题】软胶囊技术及生产工艺（三）

蒲公英小可爱

摘要

现阶段新药开发中约40%的新化学实体（NCE）具有很差的生物特点，如：低水溶性和/或低渗透性。这些不甚理想的特点对于化合物的口服吸收以及可口服生物利用剂型的开发提出了重大挑战。对于水溶性很差的化合物（BCS II或IV类）的软胶囊剂型的开发兴趣越来越高。相比其它的口服剂型，软胶囊剂型具有几种优势，例如：提供一种液态基质，用于溶解并改善单位剂量固体制剂的口服生物利用度、用于低剂量和超低剂量的化合物的递药、提供低熔点化合物的递药方式，并尽量减少生产过程中可能出现的粉尘，从而改善了生产人员的安全生产条件。但是，由于软胶囊剂型的动力学特性，在其保质期内的稳定性面临一些挑战。本综述文章的目的是为正在从事软胶囊剂型开发的制药学家提供软胶囊制剂方面的深层次讨论。

关键词

软胶囊，处方开发，灌封，溶解性差，生物利用度，明胶交联，溶解，物理稳定性，化学稳定性。

内容物配方

采用软胶囊递药系统给药的内容物类型包括：溶液、悬浮液、乳液、微乳液、自乳化给药系统(SEDDS)和自微乳化给药系统(SMEDDS)。内容物的浓度会在自由流动的液体(例如：罗氏制药Rocaltrol 软胶囊；美国健赞公司的Hectorol 软胶囊) 与较浓的悬浮液(例如：葛兰素史克Zantac 软胶囊；苏威制药的Prometrium 软胶囊)之间变化。如果是自微乳化(SMEDDS) 和自乳化 (SEDDS)药料（一种溶解于含有一种或多种乳化剂和助溶剂的亲脂性介质中的化合物），当乳化剂与脂质的比例较高(>1) 或当这个比率<1，属于一种细滴乳状液（液滴大小>0.15 mm），在体外或在体内用水溶液稀释。

属于生物药剂学分类系统(BCS) II类和IV类的化合物在整个生理学PH范围内表现出极低的溶解性，导致生物利用度很低或不稳定。

但是，当这种化合物在非水性介质中表现出溶解度增加时，软胶囊给药系统则可能能够改善其生物利用度。用于开发软胶囊内容物的载体应满足如下标准：

&#8226; 药学上可口服的。

&#8226;  具有足够的溶解能力，能够以较小体积将给定剂量的药物进行溶解。

&#8226;  形成一种稳定并与胶壳材料兼容的内容物。

&#8226;  形成一种易于复合和包封的内容物。

&#8226;  防止软胶囊产品在生产和保存期内在体内(GIT)和体外（溶出）与有水环境接触时胶囊产品内的已溶解化合物出现沉淀。

适合灌封在软胶囊内的介质可进行广义的分为如下两组：

A.亲水性介质

B.亲脂性介质 (脂质内容物)

亲水性载体

软胶囊内容物的亲水性载体包括聚乙二醇(例如：PEG 400, PEG 600)、聚乙二醇单甲醚 (例如 MPEG 350, MPEG 550), 二乙二醇单乙醚(Transcutol)、四氢糠醇聚乙二醇(Glycofurol)、碳酸丙烯酯、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物(Poloxamers)、丙二醇、丙三醇、乙醇和水。丙二醇、丙三醇和水的用量限制在低于内容物总量的10%，因为这些介质还可能作为胶壳的增塑剂。与之类似的是，限制在内容物中使用较低分子量的聚乙二醇(例如：PEG 200, PEG300)，因为其能够扩散到胶壳内，并起到明胶增塑剂的作用。聚乙二醇自内容物向胶壳扩散的程度会随其分子量的增加而减小。在内容物中限制使用挥发性组分，例如：酒精，因为这些组分能够快速扩散到胶壳，并且在这个过程中会将其它的内容物组分带出去。

在软胶囊中使用聚乙二醇的优缺点

由于聚乙二醇能够以各种比例与水性液体混合并同时能够溶解许多药物，因此使之成为软胶囊中很多溶解性很差的化合物的理想递药载体。已经表明，当生物利用度很差并且在吸收方面存在很大个体差异的药物以聚乙二醇溶液或悬浮液给药时，其生物利用度能够得到显著提高并且在血浆浓度中的个体差异下降。但是，虽然聚乙二醇通常对于一些水溶性很差的化合物具有很高的溶解能力，但这些载体的高度亲水性内容物在体内或体外与水性环境接触时导致已溶解的化合物的沉淀。已经表明，当用水稀释内容物时，亲水性溶剂（如：聚乙二醇和丙二醇）对疏水化合物的溶解能力大约会呈对数关系下降。例如，已经表明受试化合物Serajuddin etal.在1.5 mg/g的PEG400中的溶解能力相比较250 mg/ g的PEG400（即：内容物中的水含量从0%升至50%）会急剧下降(图1)。在将基于PEG400的溶液配方灌封到软胶囊中时，由于水分自胶壳迁移到内容物中，还可以观察到已溶解的受试化合物明显结晶。这种易受水影响的结晶过程可能导致某一化合物的生物利用度改善，这是一种与剂量有关的现象，也就是说，在较低剂量时生物利用度百分比较高，随着剂量的升高生物利用度百分比下降。例如，已经表明当剂量从100mg 升高至350mg时，一种在PEG400溶液中溶解性很差的临床试验化合物DMP 323 (水溶性三10 mg/mL)的空腹Beagle犬口服生物利用度自49.6 士 19.7% 急剧下降至5.2 士 1.8%。这种在较高剂量时PEG400溶液中化合物的生物利用度下降是由于胃肠道水性流体中的沉淀程度引起的。

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liuqingzhuang

Kiran

非常感谢老师分享，受益匪浅