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遴选一周问答精华，让知识传递更加便捷，尽在《蒲答》专栏。 本次内容由“持久的永恒（即天麻妹）”编辑，“山顶洞人”修订 栏目内容采集于蒲公英论坛，主要来源《有问有答》板块，不代表蒲公英论坛意见。 PS：诚招冠名商！
[质量保证QA] 变更验证问题 问：请教大家一个问题：发生变更时，变更引起的验证，验证立项及验证方案均已批准，再提变更申请是否合理，有没有什么法规依据。目前我们认为先有变更申请再有验证方案，但老板认为验证方案先评审批准后再提变更申请，没有足够理由说服他，请大家帮帮忙，谢谢！ 答：xiaoxin220变更的发起一般针对于非常规的，新的事件。变更的目的，就是对设计的方案或者行动，进行一个系统的，科学的评估。 这个过程中，要对变更中所涉及的细节的科学性，行动的可行性进行评估。并对变更中的设计，行动的流程按照规范进行规划和梳理。
对于一个实际情况而言，往往变更控制程序（文件）还未发起，但是变更的想法已经开始，甚至有些活动也开始，比如开始对新仪器设备的型号和厂家等等开始咨询。所以，真正按照程序发起变更的时候，往往很多工作已经开始进行了。
也会有楼主提到的有些验证已经开始了，是不是很矛盾，按照很多人的看法，这些行动应该是变更发起后评估，设计的行动项目呀！
但是实际情况是，往往变更发起时候，这时候验证已经做完了，我们该怎么办？
我的想法是有时候，实际情况已经如此，不如我们回头想想变更的目的是什么，评估，风险评估，技术评估后应发起的行动。既然有些项目已经发起，不如我们根据发起的行动，评估行动的合理性，和完整性，行动是否能达成目的，并降低变更引起的风险？评估已经完成的行动是否达到了上述要求，如果没有达到，那么是否要补充验证，或者重新验证？ 况且如果真的是面对从未有经验，提前的验证也能收集数据作为参考。
总之，有时候质量体系程序文件很美，但是在实际执行的时候，就会发现各种不完美，未按照程序约定的步骤进行，但是变更的最终的目的，相应的风险和技术的评估，是必须要做的。 歪楼：十斤氨基酸：这样回答他：只有提出离婚申请（变更申请）了，民政局审核以后（评估变更），然后提出离婚财产分割方案，子女抚方案，债务偿还方案通过了（验证方案起草执行），才能批准（变更）娶新老婆，这样回答他。总不能先把新老婆娶回家住着在申请离婚吧。 问：如题。 答：aiweierjames：首先偏差管理文件中应对重复性偏差进行定义，将重复性偏差的处理流程规定处理流程。一般情况下会规定偏差现象或者偏差原因相同的为重复性偏差，两个或者三个重复偏差会升级调查，并连同上几次重复偏差一同调查，制定有效的CAPA。 问：分析方法的再验证周期的规定与执行怎么做？ 答：xu290606838：任何验证或确认都可以参考工艺验证。工艺验证方案时，首先要明确哪些是CQA，哪些是CPP，当某些变更或者偏差，或其他可能会改变CPP或CQA时，就要发起再验证。类比到方法学验证，检验SOP里，应该也可以类似的规定一些“CQA”、“CPP”啥的，如果这些都不变的话，不需要发起再验证。但是也跟工艺验证一样，讲究持续工艺确认的原因不是工艺本身问题，而是因为设备，人员发生漂移所致。但分析方法相比工艺，没那么中药，所以我觉得不需要进行持续确认。所以我觉得，分析方法验证周期可以跟随设备走，如果设备趋势分析时，未发现漂移，可不必进行方法学再验证，如果发生漂移，在设备进行再确认时，同时进行方法学再确认。 lili1977：每年质量部都要做一个产品质量回顾，里面包括了对产品很多数据的分析。如果一年里多批次的该产品相关数据比较稳定，就证明该方法检验是可持续的。所以认为方法学验证在工艺不变、仪器不变、检验方法不变的情况下，不需要再验证。但是在进行二次GMP认证时，一般企业都会再作一次方法学验证的。也就是5年一个周期。 问：设施设备的维修时，需要更换零部件，什么情况下按维修流程走，只写维修记录，什么情况下得下启动变更流程？ 答：successzhao：1.看你维修的设备，是不是属于GMP设备、经过验证的？如果不是，直接维修记录；
2.如果是GMP验证设备，看你们公司的变更流程和其他SOP的规定，如果没有对同等替换(like for like)做规定，可能都要走变更；注意，同等替换可能不是完全一样的两个零件，取决于公司的定义。
3.如果公司有规定同等替换，实际又属于同等替换，走维修流程，但需注明是同等替换。 清洁验证 问：执行clean holding time验证时，其流程是用A方法进行清洁之后再进行检测，那如果进行clean holding time再验证时，可以用B方法进行清洁进行再验证吗？另外进行clean holding time是否要先确定其清洁状态是否干净 才可进行？如果是这样 那么进行clean holding time是否要先进行其检验 确认OK才可进行？ 答：sunguoqing：刚清洗完的取样就是0小时的结果，必然要合格，不合格，清洁验证失败，洁净保留时间就不用做了。
洁净保留时间仅针对微生物污染问题，故只检验微生物项。
药厂中，可能有批间大清洗程序和批内小清洗之分，清洁验证时，要分开做。
批间大清洗程序，考虑的是不同产品的交叉污染，计算残留限度的批量比与批内小清洗程序引用的不同，故残留限度也不同。应分开验证。
一般批内小清洁程序清洗程度弱于批间大清洁程序，二你说的A和B就是这个意思。
所以你们要做的就是，补充B方法清洁验证。且要考虑连续多少批次后进行B方法清洁验证取样。 问：生产上需要灭菌的生理盐水（自配），那么使用10L的玻璃血清瓶，加入配置好的10L特殊生理盐水后，放入蒸汽灭菌锅(100L)的实验室那种，然后工艺参数是121度30分钟，这样能不能保证瓶子内的10L溶液达到灭菌的目的？会不会液体体积过大，需要更长或者更高的时间来保证F0? 答：菜鸟懒飞：看目的，是需要灭菌还是消毒，自制的染菌的可能比较小吧。看灭菌柜的参数，液体升温慢降温也慢，大包装的话升温更慢，如果是长期考虑的话，还是验证比较好，只要是液体内部温度都能保持121摄氏度，20Min，灭菌效果就没问题。如果想要节省时间的话，做成小包装更快一点，缺点就是不太方便。 GMP第一百六十六条 外购或外销的中间产品和待包装产品应当有质量标准；如果中间产品的检验结果用于成品的质量评价，则应当制定与成品质量标准相对应的中间产品质量标准。针对以上条款提出两个问题，欢迎各位进行解答。
问题1：中成药制剂胶囊剂，总混后下道工序是胶囊填充、然后铝塑、枕包、包装。在做质量控制时候，对总混进行全检（性状、水分、鉴别、含量、微生物），铝塑的时候抽样当成品检验，检测项目（性状、水分、装量、崩解、微生物），不再做鉴别、含量，成品报告数据以总混的数据（鉴别、含量）替代放行，这样可以吗？如不可以，理由？
问题2：中成药制剂，微生物检测因周期太长且中转站太少，原来总混和成品测微生物现变更为干膏粉、成品测微生物，这样是否可行，需要做哪些变更依据？ 答：dengjianyyy：蒲主举得例子是不行的。对于胶囊剂成品来说，胶囊填充和泡罩显然会影响成品的水分、含量和微生物，那么成品的含量和微生物与总混中间体就没有对应关系。对于胶囊剂（对于绝大部分制剂）来说，总混中间体的大部分质量属性和成品之间都没有对应关系。
另外，固体口服制剂中间体没有强制要求检微生物，只是你们制定工艺规程强加上去的。不过现在想去掉（降低中间体质量标准）非常难，只能走变更程序，提供的资料大约是做回顾性分析：在混合时采取了多少微生物控制措施，多少多少批干膏粉与总混中间体微生物检验结果一致，证明干膏粉与总混中间体微生物指标之间的联系，再现申请变更中间体质量标准，然后再报国家局批准方可实施。 求教 称量衡器，量具的自校程序是什么？ 问：GMP第五章设备第五节校准第九十条规定“应当按照操作规程和校准计划对生产和检验的衡器、量具、仪表、记录和控制设备以及仪器进行校准和检查。”某企业检查缺陷为《实验室使用的容量分析用玻璃仪器由企业进行自校，但校验人员均没有校验资质，且企业制定的校验程序不符合校验要求，电子天平未建立有效的自校程序》
请问：什么是自校程序，此程序应该怎么建立，且在什么情况下需要进行自校。
称量37.2g的A物料，使用5g的砝码进行校验是否可行，能否达到称取A物料的量程，如不行，应采用多大的砝码行进校验。 答：stupid22273：1、某企业检查缺陷为《实验室使用的容量分析用玻璃仪器由企业进行自校，但校验人员均没有校验资质，且企业制定的校验程序不符合校验要求，电子天平未建立有效的自校程序》
校验人员应经过相关的培训，确认其具有校验操作的能力，应有开展校验的权限、资质。且校验的程序应形成书面受控的文件。
2、什么是自校程序，此程序应该怎么建立，且在什么情况下需要进行自校。
自校的目的：是为了每一步操作均能够溯源到基准，保证操作的可靠性，也就是验证你的操作或你使用的设备的性能满足日常工作的需要。那么就需要有相应的程序（SOP）取明确如何开展校验操作，如：频次、可接受标准等。
3、称量37.2g的A物料，使用5g的砝码进行校验是否可行，能否达到称取A物料的量程，如不行，应采用多大的砝码行进校验。
5g肯定是不行的，没有覆盖日常使用的目标量程。可以自行统计使用需求后，确定日校的砝码规格。 本栏目目前由“赤健天麻”友情冠名。 “赤健天麻，聪明人一辈子不糊涂的保护神。”联系方式: 天麻妹18284005401； 杨曙光13908125612； 微信同号。另外诚征栏目正式冠名商！有意者蒲公英论坛内联系“山顶洞人”。
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发表于 2019-2-24 22:27:42
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