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本帖最后由 曾江波 于 2018-7-30 13:54 编辑
根据据国务院调查组消息，长春长生公司违法违规生产狂犬病疫苗案件调查工作取得重大进展，已基本查清企业违法违规生产狂犬病疫苗的事实。
我根据经验分析一下长生生物的违法行为。
按照有关规定，疫苗生产应当按批准的工艺流程在一个连续的生产过程内进行。但该企业为降低成本、提高狂犬病疫苗生产成功率，违反批准的生产工艺组织生产 这一问题主要违反了《药品管理法》第十条“除中药饮片的炮制外，药品必须按照国家药品标准和国务院药品监督管理部门批准的生产工艺进行生产，生产记录必须完整准确。药品生产企业改变影响药品质量的生产工艺的，必须报原批准部门审核批准。”
包括使用不同批次原液勾兑进行产品分装 注意官方的用词“勾兑”，公众一听勾兑立刻想到的是白酒造假。而实际上“勾兑”是白酒酿造的一项非常重要而且必不可少的工艺。简单说就是白酒刚造出来以后，不同车间出的酒味道是不一样的，需要靠勾兑统一口味，去除杂质，协调香味。而勾兑也不是简简单单的向酒里掺水，而是包括了不同基础酒的组合和调味，是平衡酒体，使之保持独有风格的专门技术。 事实上，生物制药生产过程中原液和制剂是两个相对独立的环节，原液作为制剂的原料，应该是可以用不同批次原液混合进行制剂生产的，正常的分批需符合《中华人民共和国药典》中的“生物制品分批规程”，其中第5条规定“制品分装前最后一道工序为稀释、混合、吸附、混合后过滤或稀释后过滤时，应在此时编写制品之批号。如在上述工序之后，该批制品必须分做若干大瓶时，应于每瓶记载之批号后，加上亚批号。非同日或同次稀释、混合、吸附、过滤的制品不得做为一批。” 除非这里提到的“不同批次原液”还有其他问题。
对原液勾兑后进行二次浓缩和纯化处理 从这一条可以看出上面说的“不同批次原液”大概率还有其他问题，否则不需要进行二次浓缩和纯化处理。这也是违反批准的生产工艺。
个别批次产品使用超过规定有效期的原液生产成品制剂 这个问题就非常严重了，因为原液有效期是通过稳定性试验确定的，“超过规定有效期的原液”意味着这些原液当前的质量缺乏试验数据的支持，并且生物制品的稳定性本来就比较差，其效价将会受影响。这也可以解释前面为什么要“对原液勾兑后进行二次浓缩和纯化处理”，如果过期原液的效价降低，和正常原液混合之后再进行浓缩纯化可以掩盖问题。
虚假标注制剂产品生产日期 生产日期与药品货架有效期是直接挂钩的，打个比方，假如药品货架有效期是1年，生产日期提前1个月，而出厂日期不变，就意味着药品货架有效期减少1个月。 根据 GMP第一百八十六条 “……除另有法定要求外，生产日期不得迟于产品成型或灌装（封）前经最后混合的操作开始日期，不得以产品包装日期作为生产日期。” 通常生物制品都以分装前的混合那天作为的生产日期，估计长生生物是把生产日期往后面挪了，以此延长药品货架有效期。往前挪？谁挪谁有病。 后果就是有一部分患者用到的疫苗看起来还在有效期内，实际上已经过了有效期了。如果真是这样，那就真是谋财害命了！这是狂犬疫苗啊。
生产结束后的小鼠攻毒试验改为在原液生产阶段进行。 这也是非常严重的问题，依据WHO要求，应当用小鼠攻毒试验检测狂犬病疫苗效价。原液分装成制剂之前是需要经过稀释的，最终成品中活性成分浓度比原液低很多很多倍。小鼠攻毒试验应该是制剂成品的检验项，为什么要放在原液生产阶段进行？新闻报道没有细说，估计一是为了赶时间，二是测出来肯定合格啊，原液浓度那么高。
为掩盖上述违法违规行为，企业有系统地编造生产、检验记录，开具填写虚假日期的小鼠购买发票，以应付监管部门检查。 这还有什么好说的？有目的的犯罪！ 同时也暴露了另外一个非常严重的问题，长生生物的质量保证系统形同虚设！质量部门玩忽职守！ GMP中明文规定： 第八条 质量保证是质量管理体系的一部分。企业必须建立质量保证系统，同时建立完整的文件体系，以保证系统有效运行。 第九条 质量保证系统应当确保： …… （二）生产管理和质量控制活动符合本规范的要求； …… （五）中间产品得到有效控制； …… （七）严格按照规程进行生产、检查、检验和复核； …… （十）按照自检操作规程，定期检查评估质量保证系统的有效性和适用性。 第十六条 ……企业应当设立独立的质量管理部门，履行质量保证和质量控制的职责。 第十七条 质量管理部门应当参与所有与质量有关的活动，负责审核所有与本规范有关的文件。质量管理部门人员不得将职责委托给其他部门的人员。 第二十二条 生产管理负责人 （二）主要职责： 1.确保药品按照批准的工艺规程生产、贮存，以保证药品质量； 2.确保严格执行与生产操作相关的各种操作规程； 3.确保批生产记录和批包装记录经过指定人员审核并送交质量管理部门； …… 第二十三条 质量管理负责人 （二）主要职责： 1.确保原辅料、包装材料、中间产品、待包装产品和成品符合经注册批准的要求和质量标准； 2.确保在产品放行前完成对批记录的审核； 3.确保完成所有必要的检验； …… 5.审核和批准所有与质量有关的变更； 6.确保所有重大偏差和检验结果超标已经过调查并得到及时处理； …… 10.确保完成自检； …… 14.确保完成产品质量回顾分析； 也就是说长生的质量保证系统基本上没有用，或者与生产合谋。
据介绍，7月6日至8日，药品监管部门对长春长生公司进行飞行检查时，发现企业违法违规生产行为，随即责令企业停产。此后，长春长生公司为掩盖事实，对内部监控录像储存卡、部分计算机硬盘进行了更换、处理，销毁相关证据。 销毁证据，罪加一等！ 根据《药品管理法》的规定： 药品成份的含量不符合国家药品标准的，为劣药。 有下列情形之一的药品，按劣药论处： (一)未标明有效期或者更改有效期的； (二)不注明或者更改生产批号的； (三)超过有效期的； (四)直接接触药品的包装材料和容器未经批准的； (五)擅自添加着色剂、防腐剂、香料、矫味剂及辅料的； (六)其他不符合药品标准规定的。 长生生物的药品属于劣药。 目前还没有报道发现污染问题，如果有污染问题的话，就可以算假药了。 至于之前媒体报道的改变发酵规模的问题此次并未提及。
记者了解到，公安机关已对长春长生公司违法违规生产狂犬病疫苗案件开展立案侦查。截至7月25日，公安机关依法对长春长生公司董事长高某芳等16名涉嫌犯罪人员刑事拘留，冻结涉案的企业账户、个人账户。案件侦办工作正在进行中。 被抓捕的人员包括董事长兼总经理高俊芳、董事兼质量总监张晶、副总经理张友奎、刘景晔、蒋强华，行政总监赵志伟。剩下的估计就是生产、质量部门的小喽啰啦。 | 
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发表于 2018-7-30 10:07:19
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