清洁验证管理规程

nono1225

目的：用于规范公司清洁验证管理工作，防止污染或交叉污染。

范围：适用于公司清洁验证的实施与管理。

责任：制造部工艺员，生产操作人员、质量保证部、质量控制部。

定义：清洁验证是对清洁标准操作规程的验证，通过验证建立合适的设备清洁标准操作规程。清洁验证的目的是证明所采用的清洁方法确能避免产品的交叉污染，微生物污染以及清洁后残留的污染，使之达到可接受限度标准。

内容

1 清洁验证的步骤

1.1列出待进行清洁验证的设备所生产的一组产品。

1.2选择参照产品。在所生产的一组产品中，选择最难清洁的产品作参照产品。相对于辅料而言，活性成分的残留物对下批产品的质量，疗效和安全性有更大的威胁，通常将残留物中的活性成分确定为最难清洁物质。

1.3选择设备最难清洗部位和取样点。凡是死角、清洁剂不易接触的部位，管径由小变大处，容易吸附残留物的部位，均应视为最难清洗部位。取样点应包括各类最难清洗部位。

1.4选择最不利清洗条件的参数

1.5化学验证及可接受标准限度。清洗效果的最终评价根据是产品活性成分即主药即洗涤剂的残留量、微生物限度。

1.5.1普遍接受的限度标准基于以下原则：

1.5.1.1生物活性限度：任何产品不能受到前一品种带来的其0.001的日剂量的污染。

1.5.1.2微生物限度：视取样方法不同而异。棉签法取样可接受标准≤50CFU/棉签，最终冲洗水取样可接受标准≤25CFU/ml。

1.5.1.3以目检为依据的限度：不得有可见的残留物，且不得有残留气味。

1.5.2所选择的参照产品生产结束后，按规定的清洁程序清洗设备，目检无可见残留物或残留气味。

1.5.3最难清洗部位棉签法取样。

1.5.3.1目的：评价最难清洗部位微生物污染情况。取样前，无菌棉签须预先在无菌生理盐水中润湿。

1.5.3.2检验方法：菌落计数法（CFU）

1.5.3.3可接受标准：≤50CFU/棉签。

1.5.4取样方法：最终淋洗水取样

   取清洗过程中最终洗出液作为被验样品的方法。

1.5.4.1适用范围：适用于储罐、包衣锅、管道等内表面光滑，管道多且长的生产设备。

1.5.4.2取样方法：将取样模板按在取样点表面，用药用棉签头部或用镊子镊取无纺棉擦拭取样模板内取样部位，用力使其稍弯曲，平稳而缓慢的擦拭取样表面，向前移动的同时将其从一边移到另一边。擦拭过程应覆盖整个模板内所有表面积。翻转药签或无纺棉，让其另一面也进行擦拭，但与前次擦拭移动方向垂直（见图示）。微生物擦拭取样面积一般约为25cm2；化学残留擦拭取样面积一般为100cm2，特殊情况车间自定。（对于部分特殊取样点，如冲头表面，需要取几个冲头表面的样进行加和，这种情况可以不用取样模板，但必须要有明确的方法计算擦拭总面积）

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1.5.5溶剂的选择

1.5.5.1溶剂不得在设备上遗留有毒物质，应尽量选用无毒或低毒溶剂。

1.5.5.2应确保溶剂对待清洁的化学活性物质有较高的溶解度，使擦拭取样有较高的回收率。用于擦拭和萃取的溶剂可以相同，也可不同，一般为水、有机溶剂或二者的混合物，也可含有表面活性剂等以帮助残留物质溶解。

1.6检验方法

检验方法应经过验证。检验方法对待检测物质应有足够的专属性和灵敏度。检验方法验证还包括精密度、线性范围、回收率试验。一般要求线性范围应达到残留物限度的50%-150%，代表精密度的RSD小于10%即可。方法的回收率与取样的回收率结合进行。

1.7取样验证

   取样过程需经过验证。通过回收率试验验证取样过程的回收率和重现性。要求包括取样的回收率和检验方法回收率在内的综合回收率不低于50%，体现重现性的多次取样回收率的RSD不大于20%。

1.8清洁验证试验至少进行三次。每批生产结束按清洁规程清洁，按验证方案检查清洁效果，取样并化验。重复上述过程三次，三次试验的结果均应符合标准。如果出现个别化验结果超标的情况，必须详细调查原因。

2 风险分析：风险分析模版：

一、概述

二、可能存在的风险，问题分析

三、风险小组成立

四、风险评估方法

五、风险分析与纠正预防措施：包括发现问题、识别风险、风险分析、风险评价等方面，并制定了相应的风险控制措施

评估 项目	失败的可能性	S	P	D	RPN 失败模式	控制 措施	风险 等级	控制后评价	建议复验周期

3 清洁验证文件

3.1验证方案的内容

3.1.1封面格式统一

3.1.2目录

3.1.3目的

3.1.4执行的清洁规程

3.1.5列出该设备生产的一组产品

3.1.6确定参照产品

3.1.7确定最难清洗部位

3.1.8选择最不利清洗条件的参数

3.1.9取样位置

3.1.10取样工具

3.1.11取样溶剂

3.1.12检验仪器及检验方法

3.1.13确定可接受限度标准

3.1.14取样计划

3.2验证实施

   观察，记录并进行分析检验，收集检验原始记录和检验报告书，装订面册。

3.3验证报告

   总结验证结果，对验证结果进行小结，提出验证结论并评价，整理验证报告并报告并报质量保证部验证管理组长和质量保证部长进行审核，最后由质量副总批准。

4 清洁程序的再验证

  发生下列情形之一，须进行清洁程序的再验证

4.1清洁剂改变或清洁程序作重要修改。

4.2生产的产品改变，增加生产相对更难清洁的产品。

4.3设备有重大变更。

4.4清洁规程有定期再验证的要求。

冷血无情

未仔细看
两个问题
1、生物活性方法单一；
2、微生物限度的表示方法不太准确，棉签擦拭一般使用多根棉签，最后计算结果为整个取样面积的残留情况，而非单根棉签的平均值（当然 在仅使用一根棉签的情况下 这个表示也是可以的）

nono1225

冷血无情 发表于 2018-5-2 09:42
未仔细看
两个问题
1、生物活性方法单一；

把您的发给我，借鉴一下，谢谢

北重楼

了解一下。

唏嘘

thanks for sharing

好风

谢谢楼主分享

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目的：用于规范公司清洁验证管理工作，防止污染或交叉污染。
范围：适用于公司清洁验证的实施与管理。
责任：制造部工艺员，生产操作人员、质量保证部、质量控制部。
定义：清洁验证是对清洁标准操作规程的验证，通过验证建立合适的设备清洁标准操作规程。清洁验证的目的是证明所采用的清洁方法确能避免产品的交叉污染，微生物污染以及清洁后残留的污染，使之达到可接受限度标准。
内容
1 清洁验证的步骤
1.1列出待进行清洁验证的设备所生产的一组产品。
1.2选择参照产品。在所生产的一组产品中，选择最难清洁的产品作参照产品。相对于辅料而言，活性成分的残留物对下批产品的质量，疗效和安全性有更大的威胁，通常将残留物中的活性成分确定为最难清洁物质。
1.3选择设备最难清洗部位和取样点。凡是死角、清洁剂不易接触的部位，管径由小变大处，容易吸附残留物的部位，均应视为最难清洗部位。取样点应包括各类最难清洗部位。
1.4选择最不利清洗条件的参数
1.5化学验证及可接受标准限度。清洗效果的最终评价根据是产品活性成分即主药即洗涤剂的残留量、微生物限度。
1.5.1普遍接受的限度标准基于以下原则：
1.5.1.1生物活性限度：任何产品不能受到前一品种带来的其0.001的日剂量的污染。
1.5.1.2微生物限度：视取样方法不同而异。棉签法取样可接受标准≤50CFU/棉签，最终冲洗水取样可接受标准≤25CFU/ml。
1.5.1.3以目检为依据的限度：不得有可见的残留物，且不得有残留气味。
1.5.2所选择的参照产品生产结束后，按规定的清洁程序清洗设备，目检无可见残留物或残留气味。
1.5.3最难清洗部位棉签法取样。
1.5.3.1目的：评价最难清洗部位微生物污染情况。取样前，无菌棉签须预先在无菌生理盐水中润湿。
1.5.3.2检验方法：菌落计数法（CFU）
1.5.3.3可接受标准：≤50CFU/棉签。
1.5.4取样方法：最终淋洗水取样
   取清洗过程中最终洗出液作为被验样品的方法。
1.5.4.1适用范围：适用于储罐、包衣锅、管道等内表面光滑，管道多且长的生产设备。
1.5.4.2取样方法：将取样模板按在取样点表面，用药用棉签头部或用镊子镊取无纺棉擦拭取样模板内取样部位，用力使其稍弯曲，平稳而缓慢的擦拭取样表面，向前移动的同时将其从一边移到另一边。擦拭过程应覆盖整个模板内所有表面积。翻转药签或无纺棉，让其另一面也进行擦拭，但与前次擦拭移动方向垂直（见图示）。微生物擦拭取样面积一般约为25cm2；化学残留擦拭取样面积一般为100cm2，特殊情况车间自定。（对于部分特殊取样点，如冲头表面，需要取几个冲头表面的样进行加和，这种情况可以不用取样模板，但必须要有明确的方法计算擦拭总面积）
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1.5.5溶剂的选择
1.5.5.1溶剂不得在设备上遗留有毒物质，应尽量选用无毒或低毒溶剂。
1.5.5.2应确保溶剂对待清洁的化学活性物质有较高的溶解度，使擦拭取样有较高的回收率。用于擦拭和萃取的溶剂可以相同，也可不同，一般为水、有机溶剂或二者的混合物，也可含有表面活性剂等以帮助残留物质溶解。
1.6检验方法
检验方法应经过验证。检验方法对待检测物质应有足够的专属性和灵敏度。检验方法验证还包括精密度、线性范围、回收率试验。一般要求线性范围应达到残留物限度的50%-150%，代表精密度的RSD小于10%即可。方法的回收率与取样的回收率结合进行。
1.7取样验证
   取样过程需经过验证。通过回收率试验验证取样过程的回收率和重现性。要求包括取样的回收率和检验方法回收率在内的综合回收率不低于50%，体现重现性的多次取样回收率的RSD不大于20%。
1.8清洁验证试验至少进行三次。每批生产结束按清洁规程清洁，按验证方案检查清洁效果，取样并化验。重复上述过程三次，三次试验的结果均应符合标准。如果出现个别化验结果超标的情况，必须详细调查原因。
2 风险分析：风险分析模版：
一、概述
二、可能存在的风险，问题分析
三、风险小组成立
四、风险评估方法
五、风险分析与纠正预防措施：包括发现问题、识别风险、风险分析、风险评价等方面，并制定了相应的风险控制措施
评估
项目
失败的可能性
S
P
D
RPN
失败模式
控制
措施
风险
等级
控制后评价
建议复验周期
3 清洁验证文件
3.1验证方案的内容
3.1.1封面格式统一
3.1.2目录
3.1.3目的
3.1.4执行的清洁规程
3.1.5列出该设备生产的一组产品
3.1.6确定参照产品
3.1.7确定最难清洗部位
3.1.8选择最不利清洗条件的参数
3.1.9取样位置
3.1.10取样工具
3.1.11取样溶剂
3.1.12检验仪器及检验方法
3.1.13确定可接受限度标准
3.1.14取样计划
3.2验证实施
   观察，记录并进行分析检验，收集检验原始记录和检验报告书，装订面册。
3.3验证报告
   总结验证结果，对验证结果进行小结，提出验证结论并评价，整理验证报告并报告并报质量保证部验证管理组长和质量保证部长进行审核，最后由质量副总批准。
4 清洁程序的再验证
  发生下列情形之一，须进行清洁程序的再验证
4.1清洁剂改变或清洁程序作重要修改。
4.2生产的产品改变，增加生产相对更难清洁的产品。
4.3设备有重大变更。
4.4清洁规程有定期再验证的要求。

蒙山旁，沂河畔

《XXX胶囊清洁验证》