小试到生产容易出现问题的经验分享

wflyxm

一、固体制剂类
1、物料混合
易出现的问题：
实验室、中试阶段物料量基本只有大生产的1/10左右，所以混合时相对较容易，而且多用小型设备剪切式混合居多，大生产混合都是用大型设备，混合方法视设备不同而有区别。按道理来说如果只是混合的话二者应该能达到同样的效果，但是因为物料量与混合方式的差异势必会让二者在混合时间上有差异，如果直接把小试、中试的混合时间直接搬到大生产上多半会出问题。
解决方法：
对小试或者中试物料混合后的参数进行考察，主要是堆密度、流动性等，然后对大生产过程进行工艺摸索，在不同混合时间段取样，测定物料参数，寻找最接近小试、中试的混合时间，并能使能效消耗尽可能低，找到后必须做验证，不能拿一次的接过来说话。
PS：混合前的过筛也要注意一下，一般大生产用的筛会比实验室阶段用的要细，所以有时候不能以实验室阶段物料参数为标准，需要对大生产物料进行后续工艺测试，能满足生产需要，产品质量达标一样可以作为标准。
还有一点很重要，混合不是时间越长越好！一定要切记，虽然常规来说混合时间长了混合会更均匀，但是有些时候出的问题确是混合时间过长引出来的，特殊情况下长时间混合后物料反而无法混匀了。

2、制粒过程
易出现的问题：
湿法制粒阶段最容易出现的问题和争议就是粘合剂的加入量，往往前期中、小试的粘合剂的量照搬到大生产后都会有问题，要么太黏，要么太干，结果就一个无法制粒，所以一般我们移交工艺时都会去生产现场重新摸一下粘合剂的用量。这个问题没办法，物料量对粘合剂用量影响还是比较大，不是所有的品种都能按照线性关系来确定粘合剂用量的，相信做过制剂的都有这种体会，即使是实验室阶段，只要2次物料量差别大些经常就会出现粘合剂用量无法按比例用的问题，特别是用一些比较老的辅料时。
解决办法：只有一个，现场去亲自试，按照产量找出合适的用量范围。
PS：生产上制粒到什么程度可别用实验室的经验来判断，一定要请教车间的师傅来确定，不管干什么实践经验才是最重要的。
如果有钱的话还是尽量用好辅料，这类问题会减少不少，不过现实问题是中国绝大部分药企是把成本放在第一位的。

3、压片或者装胶囊
出现的问题：
这类问题大多数都是有前期工艺引起的，所以只要前期工艺能验证好，这里的问题会降到最低，但也不会没有。压片的时候最常遇到的就是硬度、片重均匀性、涩冲等，胶囊主要就是就是装量差异，某些设备会有流动性问题。这些问题有时候很好解决，有时候确实从头找到尾找不到原因，能搞死人。
解决方法：
不管什么样的问题一定要全方位进行排查，不能单纯凭猜测去做，全面排查实际上效率是最高的。还有就是一定记得要以生产上技术人员和操作工为主体，这里是他们最熟悉的地儿，他们的地盘当然是他们做主，研发的这里主要只是给他们提供idea，排查他们疏忽的地方。
PS：千万别忘了环境因素的影响，温度、湿度一定要考查。

4、包衣
这块我们相对来说遇到的问题最小，只要前面问题搞定，这里一般都很顺，再说了卡乐康的基本上是随叫随到，不叫他们几个月也会来看一下，所以这方面遇到的问题很少，也没法和大家分享了。

5、特殊制剂
只做过缓释片、缓释微丸、泡腾片、泡腾颗粒、含片、分散片、软胶囊，这类都是具体产品具体问题，总的来说缓释片是在制粒上问题多点，微丸是在上药时麻烦点，泡腾的主要是控制环境，含片要注意防潮，分散片要在硬度和成本间进行取舍，软胶囊只要买的只要胶囊机过得去，厂家一般会提供囊壳配方工艺，所以只要内容液搞定一般问题不大。不过做过的这些产品不多，每种也就一两个，不具备经验的累积价值，也不好分享，说不定还会误导别人，以后有具体问题再单独交流吧。

二、口服液体制剂
这些说实话大生产经验也是没有，虽然做过口服液、混悬液、糖浆等，但也仅是实验室阶段，但是感觉转生产肯定有不少问题，光是一个沉淀估计就要遇到不少问题（特别是中药），希望能跟其他战友多多学习。

三、注射剂
1、水针
这个产品只做过一个，基本还算顺利，就是物料溶解完后超滤要注意对滤膜进行考察，还要对超滤除菌、除热源进行方法验证（我做的是不耐热品种，只能超滤），其他方面基本没什么问题，一般来说设备自动化程度越高，问题越少。

2、冻干粉针
这个没有完整的做过大生产，只有小试和中试经验，但是和别人交流过这类问题，主要还是处方上支撑剂的选择和最后的冻干曲线设计，只要这两个功夫做足了，基本不会遇到什么难缠的问题。

3、脂质体
这个没有大生产经验，也没有找到有这类经验的人交流，只能从小试、中试进行推断，如果是冻干剂型相对好一些，和前面的普通冻干相差不大，只要处方选择没问题，冻干曲线考察完整就不会有大问题。主要问题还是前期脂质体制备和除有机溶剂，第一块国内缺设备，现在大部分的脂质体研究想上生产最大的瓶颈就是设备问题。第二块怎么除能达标是很考手艺的，一般来说单独采用一种方法很难达标，除非你用的溶剂特殊，要不然就要多管齐下，采用综合办法才能达标。

4、大输液
没做过，没有任何经验，请大家多多分享，我顺便也偷学一点~

四、保健食品
这个基本和药品一样，对着剂型找问题就行，口服液、冲剂、片剂、胶囊、软胶囊基本都有例子可找，比较特殊的是做过一个硬糖类的（就像金嗓子喉宝那样的），这个因为用的是制作硬糖的设备，所以是去食品厂请教的师傅，而且食品上遇到的问题也不必药品少，可惜最终产品没上市。

小结：
我个人的体验让我认识到：遇到问题是最好的事情，一时的困难可以让你拥有一辈子的经验，遇到的问题越到多，个人能力提升也就越快，只是千万别被问题打垮压倒，也要牢记不是所有的问题都能解决，有些问题解决不了不一定是你个人能力不足，而是问题本身的问题。

叮咚

最喜欢后面的小结{:soso_e142:}

zhych007

进来学习一下。

咕咕

   总结不错

大呆子

版主失职，这么好的文章不加亮的，授点精不行

zhongyaoyi

楼主好有心的，支持你哦

kirifang

经典，好东西，顶一个……

uoo_2012

辛苦辛苦，谢谢了~~

木易随风

   总结不错

358811490

楼主好有心的，支持你哦

ylj19851205

文章不错很经典

ysc007

亮点！有些问题解决不了不一定是你个人能力不足，而是问题本身的问题

lcd5229

难得的经验总结，支持楼主

皇后

非常好的东西  全文复制收藏

呵呵~晕~~~~~

经典，好东西，顶一个……

gjh837668481

经验值得借鉴

yudahao

楼主有心了，谢谢分享

连乐儿

很好！谢谢分享!

NMR

厉害，学习学习

来自安卓APP客户端

jeff1234

楼主说的太好了，学习到了，给您点赞