发个帖子，关于工艺验证批间批内差异的一个疑问

蓝色星期六

2011年FDA发布的工艺验证：一般原则与规范中要求下面两条：

（1）工艺验证第二阶段PPQ方案中应当包括“a description of the statistical methods to be used in analyzing all collected data (statistical metrics defining both intra-batch and inter-batch variability)”。即PPQ工艺确认方案中需规定采取什么统计学方法证明产品的批内和批间差异是可接受的。

（2）工艺验证第三阶段continued process verification中要求“we recommend that the manufacture use quantitative, statistical methods whenever appropriate and feasible. Scrutiny of intra-batch as well as inter-batch variation is part of a comprehensive continued process verification program under 211.180. ”。表明，工艺验证第三阶段持续工艺确认中同样要求需要评价产品的批内差异和批间差异。

问题:我们在PPQ工艺确认阶段设计了取样方案对成品和工艺过程中的各中间产品的CQA进行了取样，并得到了相应的检测结果。样品的检测结果都能符合质量标准的要求。如何通过这些CQA的数值反应产品的批内差异和批间差异呢？应该选择什么统计工具进行批内差异和批间差异的评估呢？最好能以一个实例进行说明，例如冻干产品在冻干工艺完成后我们在冻干机内不同位置取了30个样品进行水分测定。获得的30个水分数据如何评价该批产品的批次内水分差异呢？同样3批工艺验证中每批获得了30个产品的水分值，如何评价冻干产品批次间的水分差异呢？谢谢。

蓝色星期六

好久好久没发过帖子啦，今天补上一个。大家一块讨论

beite12

共同学习下，希望大家积极啊

DK1024

RSD咯                              

百万个为什么

批内差异和批间差异
批内是稳定性，批生产过程中，产品的均一、稳定。包括关键质量控制点的受控情况。
批间是重现性，多批生产，仍能保证。
方法很多，比如RSD，可以说明数据的集散程度。数据形成图谱，都可以的。我们比较只是生产企业，大数据的时代，还是引进一些软件会好些。

蓝色星期六

DK1024 发表于 2017-9-20 08:55
RSD咯

变异系数用于批次内和批次间的差异性判断我很认同。毕竟是药典普遍使用的方法。但是，标准的制定是个问题，RSD多少之内认为没有显著性差异，3%、5%、15%等等，这些数字和变异性之间有什么关联呢

百万个为什么

我不会冻干，我猜想一下。水分这块
1、批内，可以根据工艺，时隔一定时间取样，取样点可以多点取样和最终的混合样。数据出来后，用分析方法，说明批内生产，多点处水分的波动，判断对生产工艺的受控程度
2、批间，可以根据最终混合样，多批汇总，至少三批吧。判断工艺的重现性

蓝色星期六

百万个为什么 发表于 2017-9-20 08:55
批内差异和批间差异
批内是稳定性，批生产过程中，产品的均一、稳定。包括关键质量控制点的受控情况。
批 ...

问题同4楼的回复，呵呵

蓝色星期六

百万个为什么 发表于 2017-9-20 08:58
我不会冻干，我猜想一下。水分这块
1、批内，可以根据工艺，时隔一定时间取样，取样点可以多点取样和最终 ...

冻干和混合还是有不小的差别的。你说的方法适用于混合，但冻干不可以。
另外，不少人批间一致性是用假设检验进行的（方差分析），用过吗？

百万个为什么

蓝色星期六 发表于 2017-9-20 08:59
问题同4楼的回复，呵呵

我没记错，源于FDA固体制剂的分析指南。我记得不清楚了。
这个标准没有指导，你说的药典是明确了分析方法的标准

我也曾咨询一位顾问，2%基本能接受。
我也曾经困惑过。

DK1024

蓝色星期六 发表于 2017-9-20 08:58
变异系数用于批次内和批次间的差异性判断我很认同。毕竟是药典普遍使用的方法。但是，标准的制定是个问题 ...

这肯定得你自己定了，难道法规还给你，不同的产品差异那么大，可能有的15%已经算很好了，但是有的估计5%都不算好。 也可以选择箱线图、控制图

百万个为什么

蓝色星期六 发表于 2017-9-20 09:02
冻干和混合还是有不小的差别的。你说的方法适用于混合，但冻干不可以。
另外，不少人批间一致性是用假设 ...

哈，没接触过。
我也看看大家怎么处理

蓝色星期六

百万个为什么 发表于 2017-9-20 09:03
我没记错，源于FDA固体制剂的分析指南。我记得不清楚了。
这个标准没有指导，你说的药典是明确了分析方 ...

RSD选择2%有什么科学依据，任何CQA项目都是进行分析测试的，需要考虑一下分析方法得误差问题。比如含量的测试，HPLC法本身的误差可能已经到达2%了。
这个问题我也已经发邮件问美国的制药同行了。

蓝色星期六

DK1024 发表于 2017-9-20 09:03
这肯定得你自己定了，难道法规还给你，不同的产品差异那么大，可能有的15%已经算很好了，但是有的估计5% ...

药品研发质量标准研究会研究质量的均一性可接受标准吗？比如水分，会研究批次内水分的RSD限度吗？
基本不会，所以说这个RSD标准的制定有可能不是很科学。
FDA混合验证指南的发布与撤销是不是就这个问题

百万个为什么

蓝色星期六 发表于 2017-9-20 09:12
药品研发质量标准研究会研究质量的均一性可接受标准吗？比如水分，会研究批次内水分的RSD限度吗？
基本 ...

不同品种，不同工艺，完全没有指导性。你说的，很有可能

DK1024

蓝色星期六 发表于 2017-9-20 09:12
药品研发质量标准研究会研究质量的均一性可接受标准吗？比如水分，会研究批次内水分的RSD限度吗？
基本 ...

照你的说法那还研究啥批内差异，只要合格就好了呗。

蓝色星期六

DK1024 发表于 2017-9-20 09:31
照你的说法那还研究啥批内差异，只要合格就好了呗。

我的意思你理解错了。不过老做法还就是这样的，很多人认为质量合格，工艺验证就OK

DK1024

蓝色星期六 发表于 2017-9-20 10:18
我的意思你理解错了。不过老做法还就是这样的，很多人认为质量合格，工艺验证就OK

我们一直是有RSD要求的

JV7pU3nmLj

哪有法规规定吗？我也比较困惑这个问题，RSD有时不只做水份，还会做纯度，标准不一样吧，我们基本上是拍板定的

蓝色星期六

JV7pU3nmLj 发表于 2017-9-20 13:02
哪有法规规定吗？我也比较困惑这个问题，RSD有时不只做水份，还会做纯度，标准不一样吧，我们基本上是拍板 ...

谁拍板，呵呵。