清洁验证考虑

天睦

请教各位大神，共线生产情况下的清洁验证，存在儿童药和成人药两种不同的规格，如何考虑其风险，是否有相关的技术指南进行指导或规定呢？
              共线生产情况下，存在多种辅料的应用，是否有必要考察辅料在清洁验证中的影响，尤其是在分析方法验证中，是否需要考察期对方法的干扰问题？
              应用清洁剂的情况下，异丙醇含量较大，其次是一个碳链的表面活性剂，仅采用最终冲洗水的TOC结果符合制药用水标准，是否可行？

北重楼

共线生产情况下的清洁验证，存在儿童药和成人药两种不同的规格，如何考虑其风险，是否有相关的技术指南进行指导或规定呢？——在PDA TR29中看到相应的描述内容
              共线生产情况下，存在多种辅料的应用，是否有必要考察辅料在清洁验证中的影响，尤其是在分析方法验证中，是否需要考察期对方法的干扰问题？——应该考虑
              应用清洁剂的情况下，异丙醇含量较大，其次是一个碳链的表面活性剂，仅采用最终冲洗水的TOC结果符合制药用水标准，是否可行？——不妥，这种间接方法应该是在没有更好的方法才可行

Sword

1、可依照TDD计算残留限度，通常来说儿童药的TDD较小，因此成人药的残留对儿童药风险较大，大致是这个意思，具体评估内容可自行组织
2、①要搞清楚这个清洁规程的目标是除去辅料还是除去API，要选择合适的参照物质。②分析方法验证中显然要考察专属性（除非是采用TOC法）
3、可能要根据MSDS数据计算可接受标准，并与纯化水TOC标准所对应的残留量标准进行比对。但通常来说，纯化水TOC标准是可行的

swylove1987

1.日治疗剂量千分之一和10ppm，针对不同规格分别计算，选取最小值。
2.应当考虑到辅料对有效成分检测的干扰，并进行确认，必要时应对有效成分降解产物也进行考察。
3.异丙醇毒理性质为：急性毒性 口服- 大鼠 LD50: 5840 毫克/ 公斤； 口服- 小鼠 LC50: 3600 毫克/ 公斤，家兔经皮LD50为16.4ml/kg ，属于微毒，在活性成分残留限度检测合格的情况下，对于清洁溶剂的残留可采用500ppb标准。

紫幻剑雨888

楼上说的很清楚了

天睦

Sword 发表于 2017-5-3 10:55
1、可依照TDD计算残留限度，通常来说儿童药的TDD较小，因此成人药的残留对儿童药风险较大，大致是这个意思 ...

谢谢回复，对于第3点的回复，意识是需要在按照MSDS的要求进行理论计算的情况下，再与TOC进行对比，确定最终限度的安全性吗？
对于清洁剂存在多种物质的情况下，很显然只能找能确定找到相关数据的部分了吧

天睦

swylove1987 发表于 2017-5-3 10:58
1.日治疗剂量千分之一和10ppm，针对不同规格分别计算，选取最小值。
2.应当考虑到辅料对有效成分检测的干 ...

谢谢，回复很全面，对于第2点，关于有效成分降解产物的考察，能否细说呢？或者也可以通过邮件进行指导，在此不胜感激，我的邮箱是310429514@qq.com。
第3点关于清洁剂的内容，异丙醇和表面活性剂同样存在，对于表面活性剂部分，该如何考虑呢？

xqliu

北重楼 发表于 2017-5-3 12:45
共线生产情况下的清洁验证，存在儿童药和成人药两种不同的规格，如何考虑其风险，是否有相关的技术指南进行 ...

这样比较稳妥

swylove1987

天睦 发表于 2017-5-3 11:06
谢谢，回复很全面，对于第2点，关于有效成分降解产物的考察，能否细说呢？或者也可以通过邮件进行指导， ...

1.当目标产品化学结构不稳定时有效成分会发生降解，生成其他物质，这时只考察当前活性成分的化学残留是远远不够的，还应对降解产物进行评估，从而保证患者用药安全。
2.针对表面活性剂可参照日最大暴露剂量计算，如果该表面活性剂安全程度较高，则可以选取500ppb标准。
当然以上所提到的所有项目都应通过来源可靠的毒理学、药物化学等相关专业数据进行评估。

一片红云

学习了，谢谢！

小金库

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