【浙江天甘原创征文】盐酸雷尼替丁胶囊原研处方工艺分析

毒手药王

【浙江天甘原创征文】盐酸雷尼替丁胶囊原研处方工艺分析
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1.概述
1977年夏天，雷尼替丁（AH19065）最早是由约翰?布拉德肖所在的Allen & Hanburys有限公司的开发，该公司为葛兰素史克的子公司，雷尼替丁于1981年10月率先在英国上市。2007年在中国上市，商品名：善卫得。但是该公司天津工厂因在2015年6月英国药品与健康产品管理局的飞行检查中被爆缺陷，已被吊销GMP证书，目前已停止市场供应，可视其后期整改确定是否购买其产品作为对比药物，经FDA网站查询，美国雷尼替丁胶囊RLD药物为山德士制药公司产品，规格为300mg，可将此产品作为本品对照药物。
适应症为用于缓解胃酸过多所致的胃痛、胃灼热感（烧心）、反酸。本品为H2受体抑制剂，具有抑制胃酸分泌作用。口服后经胃肠道吸收迅速。口服。成人一次1粒，一日2次。于清晨和睡前服用。
原料药性质
解离常数：pKa = 8.38
在各pH溶出介质中的溶解度：
pH1.2：1.0g/ml以上 pH4.0：1.0g/ml以上
pH6.8：1.0g/ml以上 水：1.0g/ml以上
在各溶出介质中的稳定性：
水：未测定。
在各pH值溶出介质中：
在pH1.5～9.6溶出介质中、室温/遮光/7日稳定；
在pH12.2溶出介质中、含量有所降低。
光：原料药在荧光灯下（室温）反放置6个月、表面略有着色。
其他：有引湿性；对湿度敏感、不稳定。
BCS分类：Ⅲ类

2.上市情况
国内盐酸雷尼替丁胶囊共有437个文号，规格均为0.15g。
无进口上市。
有进口国产化产品上市（国药准字H33021741，商品名：兰百幸，赛诺菲(杭州)制药有限公司，规格为0.15g）。

原研公司为葛兰素史克。
目前仿制药在欧、美等多个国家上市。
   
3.原研情况
原研公司为葛兰素史克。FDA的参比制剂为SANDOZ公司的300mg盐酸雷尼替丁胶囊。
也可选用国内上市的赛诺菲的盐酸雷尼替丁胶囊做参比。
  
4.处方工艺分析
制剂处方一

规格：150mg/300mg
胶囊内容物辅料组成：微晶纤维素，羧甲淀粉钠和硬脂酸镁。
胶囊壳组成：氧化铁黑，氧化铁红T3469，氧化铁黄T3506，二氧化钛和明胶。胶囊外壳有可食用油墨印字。

制剂工艺可为粉末直接灌装胶囊。

处方二

处方及工艺
参照美国FDA公布的RLD药处方资料：
Each capsule, for oral administration contains 168 mg or 336 mg of ranitidine hydrochloride equivalent to 150 mg and 300 mg of ranitidine, respectively. Inactive ingredients: Ammonium hydroxide, colloidal silicon dioxide, corn starch, FD & C Blue #1, FD & C Red #40, FD & C Yellow #6, gelatin, magnesium stearate, pharmaceutical glaze, propylene glycol, silicon dioxide, simethicone, sodium lauryl sulfate, sodium starch glycolate, and titanium dioxide.
胶囊内容物辅料为：胶体二氧化硅，玉米淀粉，硬脂酸镁，羧甲基淀粉钠。
根据辅料，推测本品生产工艺为湿法制粒工艺。

国内工艺：
以原料含量为98.0%计算，生产29.27万粒的生产处方是(单位：kg)：
原辅料名称     规格   用量  备注
盐酸雷尼替丁  97—103%  50.0  原料
滑石粉       药用    17.0  内加辅料
磷酸氢钙     药用    19.0  内加辅料
75%酒精      药用    7.0   润湿剂
二氧化硅     药用    0.925  外加润滑剂

原料过30目筛，过筛后外观检查无异物。
6.1.2内加辅料滑石粉、磷酸氢钙，外加辅料二氧化硅过100目筛，过筛后外观检查无异物。
6.2内加辅料与原料的混合：用高速混合制粒机混合，混合制粒时间为180秒。
6.3加入湿润剂的混合要求：加入润湿剂后，混合制粒时间为60秒。
6.4湿粒粒度应较均匀，外观检查无异物。
?6.5干燥


6.5.1采用GFG-500高效沸腾干燥机干燥。
6.5.2干燥过程，最高温度不能超过55℃。
6.5.3颗粒水分须低于2.0%。
6.6整粒?
6.6.1用快速整粒机整粒，20目筛。

6.6.2整粒过程，操作间相对湿度必须低于60%。
6.7总混?
6.7.1采用三维混合机混合，总混时间为20分钟。
?6.7.2总混过程，操作间相对湿度应低于60%。
6.8填充?
6.8.1填充过程，必须控制操作间相对湿度保持在60%以下。
6.8.2用2#红黄胶囊填充。


5.BE实验方案
因为本品主药为BCSⅢ类，因此本品可申请生物等效性实验的豁免。参照《人体生物等效性试验豁免指导原则》，需提供以下资料支持豁免：
1．药物具有高溶解性；
2．仿制和参比制剂均具有非常快速的溶出；
3．仿制制剂和参比制剂应处方完全相同，各组成用量相似。

对于盐酸雷尼替丁胶囊一致性评价工作，必须全面贯彻国家局质量源于设计（QbD）理念，首先进行原研药国家局备案，购买国家局认可的原研药，对原研药进行质量剖析，建立原研药产品质量概况（QTPP），作为自制样品的研发目标，并根据本品种确定关键质量属性（CQAs），充分理解的基础上，对于关键工艺参数及其与CQAs间的关联以及潜在的高风险变量进行充分研究和筛选，对自制样品与原研药进行全面质量对比，如自制原处方样品体外释放与原研药不一致，按照原研处方工艺进行改进，处方工艺确定后进行小试三批及中试三批的工艺交接，按照国外药典标准或进口标准与原研药进行质量一致性的质量研究工作，做到体外释放及杂质与原研药一致，新建立的标准按照国家要求进行方法学研究，自制样品与原研药进行稳定性研究比较，按照《生物等效豁免指导原则》对本品的溶解性及渗透性进行研究，提供BE豁免资料，整理申报资料上报，获得一致性评价许可。

静水蓝心

谢谢分享

黎明曙光

你这是什么啊，看不懂

cph2345

药王这是提问题吗？一大堆的问号。

华重楼

有注射用雷尼替丁处方吗，谢谢

独钓寒江雪丶

药王还是厉害啊，资料来源还是很多啊

洁白的羽毛

谢谢楼主分享

孙艳红

不错，收藏了

毒手药王

独钓寒江雪丶 发表于 2017-1-11 09:06
药王还是厉害啊，资料来源还是很多啊

闻鸡起舞，不忘初心，蒲公英，与你同行！

凉风

学习学习！！

自由自在的鱼

1977年夏天，雷尼替丁（AH19065）最早是由约翰?布拉德肖所在的Allen & Hanburys有限公司的开发，该公司为葛兰素史克的子公司，雷尼替丁于1981年10月率先在英国上市。2007年在中国上市，商品名：善卫得。但是该公司天津工厂因在2015年6月英国药品与健康产品管理局的飞行检查中被爆缺陷，已被吊销GMP证书，目前已停止市场供应，可视其后期整改确定是否购买其产品作为对比药物，经FDA网站查询，美国雷尼替丁胶囊RLD药物为山德士制药公司产品，规格为300mg，可将此产品作为本品对照药物。

蝎子羊

药王厉害

hongyu

谢谢，学习 一下

scslk0045

认真学习

小小男人

各位蒲友鸡年新春快乐，鸡祥如意！

2233044767

以前偶尔用过二氧化硅、抗结、防粘效果很好

wmx2046

学习了！

云卷云舒0415

谢谢分享啊

小小男人

回个帖，顶一下

一片红云

药王厉害，涉猎领域好广