中国/欧盟对年度质量回顾的法规及其缺陷

北重楼

中国/欧盟对年度质量回顾的法规及其缺陷

本文包括中国GMP和欧盟GMP对年度质量回顾的要求，以及GMP检查中质量年度回顾常见的缺陷，以及FDA质量量度对产品质量的考量。

中国GMP

第二百六十六条　应当按照操作规程，每年对所有生产的药品按品种进行产品质量回顾分析，以确认工艺稳定可靠，以及原辅料、成品现行质量标准的适用性，及时发现不良趋势，确定产品及工艺改进的方向。应当考虑以往回顾分析的历史数据，还应当对产品质量回顾分析的有效性进行自检。

　　当有合理的科学依据时，可按照产品的剂型分类进行质量回顾，如固体制剂、液体制剂和无菌制剂等。

　　回顾分析应当有报告。

　　企业至少应当对下列情形进行回顾分析：

　　（一）产品所用原辅料的所有变更，尤其是来自新供应商的原辅料；

　　（二）关键中间控制点及成品的检验结果；

　　（三）所有不符合质量标准的批次及其调查；

　　（四）所有重大偏差及相关的调查、所采取的整改措施和预防措施的有效性；

　　（五）生产工艺或检验方法等的所有变更；

　　（六）已批准或备案的药品注册所有变更；

　　（七）稳定性考察的结果及任何不良趋势；

　　（八）所有因质量原因造成的退货、投诉、召回及调查；

　　（九）与产品工艺或设备相关的纠正措施的执行情况和效果；

　　（十）新获批准和有变更的药品，按照注册要求上市后应当完成的工作情况；

　　（十一）相关设备和设施，如空调净化系统、水系统、压缩空气等的确认状态；

　　（十二）委托生产或检验的技术合同履行情况。

　  第二百六十七条　应当对回顾分析的结果进行评估，提出是否需要采取纠正和预防措施或进行再确认或再验证的评估意见及理由，并及时、有效地完成整改。

第二百六十八条　药品委托生产时，委托方和受托方之间应当有书面的技术协议，规定产品质量回顾分析中各方的责任，确保产品质量回顾分析按时进行并符合要求。

欧盟GMP

1.10. 应对所有获得批准的药品， 包括那些仅供出口的药品， 进行定期或滚动式的质量回顾以证明所用工艺的始终一致性，起始原料和成品现行质量标准的适当性，并重点反映出变化趋势以及产品和工艺的改进。产品质量回顾一般情况下每年进行一次，并形成文件，应考虑到以前所作的产品质量回顾并至少应包括以下内容：
1.10. Regular periodic or rolling quality reviews of all authorised medicinal products, including export only products, should be conducted with the objective of verifying the consistency of the existing process, the appropriateness of current specifications for both starting materials and finished product，to highlight any trends and to identify product and process improvements. Such reviews should normally be conducted and documented annually, taking into account previous reviews, and should include at least:

(1) 对产品中所使用的起始物料、包装材料进行质量回顾， 特别是那些由新供应商提供的起始物料和包装材料，尤其是回顾原料药供应链的可追溯性。

A review of starting materials including packaging materials used in the product, especially those from new sources. and in particular the review of supply chain traceability of active substance.

(2) 对关键的过程控制和成品的检验结果进行质量回顾。

A review of critical in-process controls and finished product results.

(3) 回顾所有不符合质量标准的批次及其调查结果。

A review of all batches that failed to meet established specification(s) and their investigation.

(4) 对所有关键性的偏差或不符合项以及与之相关的调查、 整改结果和预防措施的有效性进行回顾。

A review of all significant deviations or non-conformances, their related investigations, and the effectiveness of resultant corrective and preventative actions taken.

(5) 对工艺或检验方法的所有变更进行回顾。

A review of all changes carried out to the processes or analytical methods.

(6) 回顾已递交的、已批准的或被拒绝的上市许可变更，包括已递交的、已批准的或被拒绝的第三国（仅出口）上市许可变更资料。

A review of Marketing Authorisation variations submitted，granted or refused, including those for third country (export only) dossiers.

(7) 回顾稳定性监测程序的结果以及任何不良的趋势。

A review of the results of the stability monitoring programme and any adverse trends.

(8) 对所有与质量相关的退货、投诉、召回，以及当时所进行的调查进行回顾。

A review of all quality-related returns, complaints and recalls and the investigations performed at the time.

(9) 回顾任何其他先前产品工艺或设备纠正措施的充分性。

A review of adequacy of any other previous product process or equipment corrective actions.

(10)对于新的上市许可和上市许可变更，回顾上市后承诺。

For new marketing authorisations and variations to marketing authorisations, a review of post-marketing commitments.

(11)回顾相关设备和公用系统的验证状态，如暖通空调系统、 水系统、 压缩气体等。

The qualification status of relevant equipment and utilities, e.g. HVAC, water, compressed gases, etc.

(12)回顾第七章规定的所有合同、协议，以确保未过时。

A review of any contractual arrangements as defined in Chapter 7 to ensure that they are up to date.

中国GMP与欧盟对比

相比而言，欧盟GMP对年度质量回顾的要求更加详细：

序号	中国GMP	欧盟GMP
1	原辅料变更	起始物料、包装材料，还需要回顾原料药供应链的可追溯性
2	中控和成品检验结果	中控和成品检验结果
3	不合格批次及其调查	不合格批次及其调查
4	偏差及其调查、CAPA有效性	偏差及其调查、CAPA有效性
5	工艺或检验方法变更	工艺或检验方法变更
6	批准/备案的药品注册变更	已递交、已批准的或被拒绝的上市许可，包括第三国
7	稳定性结果和趋势	稳定性结果和趋势
8	质量原因的退货、投诉、召回及其调查	质量原因的退货、投诉、召回及其调查
9	CAPA的执行情况和效果	CAPA的执行情况和效果
10	上市后工作完成情况	上市后工作完成情况
11	设备设施确认状态	设备设施确认状态
12	委托生产、委托检验技术合同履行情况	所有外包活动

相关检查缺陷

quality unit did not approve your written standard operating procedures (SOPs) for numerous critical processes, such as quality unit responsibilities, expiration date extension, material quarantine, product distribution, equipment cleaning, product return, complaint handling, product recalls, supplier qualification, raw material testing, and annual product reviews.

质量部门未能批准多个关键流程的书面SOP，例如质量部门职责、有效期延长、物料隔离、产品分销、设备清洁、产品退货、投诉处理、产品召回、供应商确认、原料检验和产品年度回顾。

Your quality unit did not routinely complete annual product quality reviews for your repacking operations as required in your SOP Procedural Review.

质量部门未能完成对重新包装操作进行产品年度质量回顾

——Apotheca Supply, Inc 4/7/16  WARNING LETTER NO. 2016-NOL-02

Your firm’s quality unit failed to review, release, or reject finished API products, and failed to perform annual product quality reviews. In addition, your quality unit also failed to have procedures in place to review process validation, change management documentation, release of raw materials, and to approve or reject batch records. Moreover, your firm failed to ensure the use of an effective system for calibrating critical manufacturing equipment and to provide employees with CGMP training.

质量部门未能审核、批准或拒签API 产品，并且未能执行产品年度质量回顾。另外，你们的质量部门没有适当规程来审核工艺验证、变更管理文件、原料放行，以及批准或拒签批记录。此外，贵公司未能确保使用一个有效的体系来校准关键生产设备和为员工提供CGMP培训。

——Asada Milling Co., Ltd. 3/22/13  WL: 320-13-11

4.    Your firm failed to establish and follow written procedures to evaluate, at least annually, the quality standards of each drug product to determine the need for changes in drug product specifications or manufacturing or control procedures (21 CFR 211.180(e)).

未能建立和遵循书面规程来评价每个药物产品的质量标准，至少每年一次，以确定变更产品指令、生产规程、控制程序的需求

——Taiwan Three Mast Pharmaceutical Co.Ltd. 12/17/12  WL: 320-13-04

未对物料质量检验结果进行回顾分析。(第二百六十四条)

产品质量回顾分析对尘埃粒子、浮游菌的趋势分析采用不同的操作间的数据；水分、含量分析未设定纠偏限与警戒线。（第二百六十六条）

——宁夏回族自治区药品生产监督检查信息通告（2016年第04号）：宁夏唐明制药有限公司

企业未按照《产品质量回顾分析管理规程》(MS-11-001-02)对产品进行产品年度　质量回顾分析，未对回顾分析结果进行采取纠正和预防措施。如菊花、蜈蚣、茯苓、当归、党参等品种，已达到文件规定质量回顾生产批次，但未开展质量回顾分析。(第二百六十六条)

——宁夏回族自治区药品生产监督检查信息通告（2016年第04号）宁夏西北药材科技有限公司

克痒舒产品年度回顾未对药材质量进行趋势分析，仅有符合规定的结论；

——合肥华威药业有限责任公司跟踪检查

2015年产品质量回顾分析报告中荷叶调脂茶批号1507202）含量为0.26mg/g与批号1509201含量0.48mg/g，有明显差异未进行分析；

——合肥铭盛制药有限公司跟踪检查

企业未对2015年全年生产的中药饮片品种进行统计，未见对其进行质量回顾。

——安徽石田中药饮片有限公司药品生产飞行检查

企业未按时所生产品种进行质量回顾。

——安徽精诚本草中药饮片有限公司药品生产飞行检查

企业在2015年大山楂丸、人参再造丸、大山楂颗粒的产品质量回顾中，无环境监测的数据汇总分析；

——上海赛睿宿州药业有限公司药品GMP飞行检查

2015年度产品年度质量回顾分析报告对原料、成品及稳定性考察检验结果超过控制线的波动数据均未进行原因分析，如缩宫素注射液（1ml：10iu）；

——马鞍山丰原制药有限公司GMP飞行检查

薄荷脑年度质量回顾分析报告中未将每批次产品检验的数据纳入其中，未对空调和水系统的数据进行汇总和回顾。

——黄山天目薄荷药业有限公司药品生产检查

产品质量回顾分析方面：《2014年年度产品质量审核报告》中普鲁卡因青霉素（批号1408153)溶剂残留乙酸乙酯数据44ppm，与该批次偏差调查处理记录中数值90ppm(内控标准为≤50ppm）不一致；普鲁卡因青霉素（批号1401126)溶剂残留正丁醇数据248ppm，与该批次偏差调查处理记录中数值395ppm(内控标准为≤300ppm）不一致；另外，报告中显示"普鲁卡因青霉素溶剂残留正丁醇1、2月份数据偏高、波动明显，可能与提高投料量或工艺控制有关，应查找原因并采取措施"，但企业未在报告中阐述调查分析情况及纠正预防措施。

——对华北制药集团先泰药业有限公司跟踪检查通报

2015年度丹参滴注液产品质量回顾报告中，不同批次丹参药材总灰分、醇溶性浸出物、水溶性浸出物、原儿茶醛含量等数据虽然都在纠偏限内，但批间差异很大，报告未分析其可能对成品质量的影响，不能起到指导将来提高该产品质量的作用。

——上海华源安徽锦辉制药有限公司

黄连上清片2015年产品质量回顾分析报告中崩解时限项存在不良趋势，未分析趋势产生的原因以用于指导生产。

——南京同仁堂黄山精制药业有限公司

FDA质量量度指南拟计算的质量量度

• Lot Acceptance Rate = 1 – x (x = the number of specification-related rejected lots in a timeframe divided by the number of lots attempted by the same establishment in the same timeframe).
  批次接收率 = 1 – x (x = 一段时间与质量标准相关的拒绝批次数 除以 在同一段时间同一设施的生产总批次数).
• ·Product Quality Complaint Rate = the number of product quality complaints received for the product divided by the total number of lots of the product released in the same timeframe.
  产品质量投诉率=收到的产品质量投诉数 除以 同一段时间内放行总批次数
• Invalidated Out-of-Specification (OOS) Rate = the number of OOS 19 test results for the finished product invalidated by the establishment divided by the total number of OOS test results divided by the total number of tests performed by the establishment in the same timeframe.
  无效的 OOS 率 = 设施确认无效的成品 OOS 19 结果数 除以 OOS 结果总数除以同一段时间设施进行的检验总数
• Annual Product Review (APR) or Product Quality Review (PQR) on Time Rate = the number of APRs or PQRs completed within 30 days of annual due date at the establishment divided by the number of products produced at the establishment.
  年度产品回顾（APR）或产品质量回顾（PQR）按时完成率 = 在每年到期日期 30 天内完成的 APR或 PQR 数 除以 该设施生产的产品数
  
  

可选量度

• 高层参与率
• CAPA有效性
• 工艺能力/性能
  
  

需上报的质量数据

• The number of lots attempted of the product.
  产品生产总批次数（attempted lots）
• The number of specification-related rejected lots of the product, rejected during or after manufacturing.
  与质量标准有关的拒绝批次数，在产品生产中和生产后拒绝。
• The number of attempted lots pending disposition for more than 30 days.
  超过 30 天未处置的生产总批次数。
• The number of OOS results for the product, including stability testing.
  包括稳定性检验在内的产品 OOS 数。
• The number of lot release and stability tests conducted for the product.
  放行和进行稳定性检验的产品批次数。
• The number of OOS results for lot release and stability tests for the product which are invalidated due to lab error.
  在批次放行和稳定性检验中由于实验室错误导致的产品无效 OOS 数量。
• The number of product quality complaints received for the product.
  产品收到的产品质量投诉数量。
• The number of lots attempted which are released for distribution or for the next stage of manufacturing the product.
  放行销售或进入下一产品生产阶段的生产总批次数。
• If the associated APRs or PQRs were completed within 30 days of annual due date for the product.
  产品相关的年度产品回顾（APR）或产品质量回顾（PQR）是否在每年度截止日前 30 天内按时完成。
• The number of APRs or PQRs required for the product.
  产品要求的年度产品回顾（APR）或产品质量回顾（PQR）数量。
  
  

转载于 GMP办公室微信

新手制药

年度回顾时正需要做！非常值得学习！感谢楼主的分享

静水蓝心

资料可用于正当时啊

胜利者

谢谢

YONT

谢谢分享！！！