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本帖最后由 愚公想改行 于 2012-5-14 09:12 编辑
我们习惯上将GMP分为软件和硬件两大部分。其中，硬件是药品生产的根本条件。它一般指厂房、生产环境和设备。 “设计是整个工程的灵魂”。 药品生产厂房设计的原则就是依据GMP的规定要求，确定科学的布局、合理的生产场所。而这里的“GMP规定要求”，就是要防止污染和交叉污染，避免差错和混淆的发生。 药品生产厂房（车间）的设计需要主要考虑以下几个方面： 一、厂房（车间）位置选择 新版GMP对药企厂址环境的要求的总原则是环境无污染；区间不妨碍（第38～41条）。 厂址宜尽可能选在周围环境较洁净或绿化较好的地区。 不过，经多年的GMP实践证明，室外大气尘浓度对洁净室洁净度影响并不明显，只不过室外空气含尘量太高对过滤器的寿命有影响，需要对洁净室的维护高度重视。 对于多剂型药企厂房整体布局，宜根据药品微生物限度要求，以将无菌制剂车间布置在主导风向的最上风侧为最佳排序。 在同一厂区内，生产、行政、生活区应尽量形成独立小区，确保互不妨碍。 二、主要功能区 WHO的GMP对药厂厂房平面分以下几个区： 生产区：直接从事药品生产的区域，有洁净度（或控制洁净）的要求。 质量控制区：设有实验室、检定室等，有些有相应的洁净度要求。 贮存区：存放各种物料和产品。有一定的温湿度和洁净度要求，特别是高活性物料、精麻毒品、有误用危险的药物及需防火防爆物料的特殊存放要求。 称量区（也可设在贮存区内）：对生产用原（辅）料的称量，有一定洁净度要求或尘埃控制要求。 WHO的GMP对“称量区”特别单列，我个人理解是有必要的。我国新版GMP第52条也明确了“制剂的原辅料称量通常应当在专门设计的称量室内进行”。 若省去称量室，则会导致出现“人为差错”的机率大增。因为这样就只能在配料岗位称量，使剩余的原辅料就近存放，稍有疏忽就会酿成差错。 辅助区：包括更衣、存衣、洗衣、盥洗、休息、维修和动物房。除动物房和二更、洗衣外，一般无洁净要求。 我国新版GMP对药厂厂房平面明确分为生产区、仓储区、质量控制区和辅助区。 生产区中含贮存区（不同于仓库）、称量室、包装区、中间控制区。 仓储区中有按具体贮藏条件、不同物料（原辅料及内外包材等）和产品（中间产品、待验产品、可放行产品、不合格产品、退货产口、回收产品、再加工产品等）设置的各种仓库（区）。其中还含有物料取样室。 质量控制区中有各种实验室、仪器室外，还包含实验动物房。 辅助区包括更衣、存衣、洗衣、盥洗、休息、维修等。 三、厂房（车间）室内布局 药厂生产厂房（车间）室内布局遵循“人流物流协调；工艺流程协调；洁净级别协调”，这个制药车间通用性“三协调”原则即可。流通路径要做到“顺流不逆”、人流物流分开，交叉和折回是不允许的。 药厂生产厂房（车间）布局设置的 “同心圆原则”具有普遍适用性，它是工艺流程的具体安排或流通路径的逻辑延伸。目的就是为了有效防止污染和混淆。 即洁净级别要求高的操作间放在内核的中央区域，即操作间洁净级别按照由高（如A级）到低，从里向外呈圆形扩散。这个核心被辅助区域所包围，对辅助区也要有所控制（如缓冲通道、清洗间等）。最后的外部区域为办公室等其他控制要求较低的房间。 另外，对于无菌产品而言，理想的无菌生产线和操作间的布局应使投入生产的原材料、辅助材料由区域的一端进入，而使产出的成品由区域另一端输出。生产操作人员则可以由产品生产流程路径的一侧进入，并由另一侧退出。但这种直线生产线的设计方法在某些情况下是难以实现，此时可以考虑采用L形或U形生产线布局的设计方式。 四、新版GMP对药品生产厂房（车间）着重强调的几个方面 新版GMP对所有药品生产厂房（车间）的平面布局主要强调了以下几个方面： ㈠在平面布置上： ⑴各功能区域设置应密切关注工艺和洁净要求（第46条），面积适宜且布局合理（第40条）； 厂房、设施、设备的设计时要考虑品种或剂型之间的交叉污染问题。药品的特性决定了其制备过程的要求，而制备过程的要求决定硬件的设计。要结合产品特性，例如是否易挥发、是否容易有异味、是否容易造成交叉污染（颗粒、水分等）做评估，确保不会带来交错污染，对产品质量带来风险。 ⑵中间控制区的洁净级别应与车间的洁净级别一致且特别要防止其对洁净区造成污染（第56条）。 “中间控制区”就是中控室。主要做中间产品检验的。一般情况下车间都会设个中控室的（有些是将中间产品传出检验的），因为中间品检验会用到一些试剂，所以应特别注意不要对药品带来质量风险。 ⑶仓库面积和空间必须与“产、销”配套（第57条）。即能保证原辅包材、中间产品、待包装产品和成品；待验、合格、不合格、退货或召回各类物料和产品有序的存放。 ⑷特殊物料（高活性的物料/产品）及印刷包装材料应当贮存于“安全的区域”（第59条）。 我个人理解，这里需要的是“物理隔离” 设施。 ⑸对物料和成品的“接收、发放和发运区域”要配置有相应辅助设施（第60条）。 如，仓库要设“外包清理间”，以对到货物料在进入仓储区前进行必要的外包装清洁，宜有排风，对仓储区保持负压；成品发运门口要有可满足遮挡运输车的雨棚，以保护产品免受外界天气（如雨、雪）的影响。物料发放可视具体情况处理。 ⑹不合格、退货或召回的物料或产品要有物理隔离设施（第61条）。 在98版GMP 第41条就有物料或产品定点放置的规定，现在新版GMP要求新仓库设计时就要做到这点。首先,应保证隔离区域内的物料或产品不会与合格区域内的物料或产品混淆，区域内物料或产品不会被随意使用，隔离区是有效的（不放置在隔离区的待验物料可以贴待验证,与合格物料以示区别）。 新版GMP还指出“如果采用其他方法替代物理隔离，则该方法应当具有同等的安全性”。其中谈到的“替代方法”，我个人想不出有什么好的办法替代“物理隔离设施”，望知道的同行给予明示。 ⑺物料取样宜单独设区，其洁净度级别与生产要求一致。有些情况下，也可在其他区域（如车间）或采用其他方式（如取样车）取样。特别注意无菌药品取样室应有相应的人净、物净设施（第62条）。 对于无菌制剂而言，取样间或取样操作不宜在生产区。因为新版GMP一个原则是保证进入B级区或C级区的所有物品都是无菌的。原辅料未经检验直接进入该区违背此原则，是有风险的。 采用带百级取样车取代取样室的做法，对于无菌制剂是绝对不可以的，必须在原料库设置取样间。因为对于无菌制剂生产所用的原料药，不经过人净、物净直接进入A级区，不但污染了A级区，还对在A级区的操作及被取样产品带来染菌的风险。 ⑻实验室的设计应当确保其适用于预定的用途，……，应当有足够的区域用于样品处置、留样和稳定性考察样品的存放以及记录的保存（第64条）。 要根据企业的规模，产品的结构和检测的项目，检品的总量等进行检验室的规划和设计。 药品检验室一般包括理化检验室、仪器分析室、微生物检验室、高温试验室、留样观察室、包装材料检验室、仪器标化室、洁具清洗室、试剂存放间、办公室、记录整理室和资料室等。 其中，仪器分析室包括普通仪器和精密仪器室；微生物检验室包括微生物限度检查室、无菌检查室、阳性对照间、效价检测室、准备室和洗衣房；理化检验室包括样品前处理，标准溶液配制和标化；试剂存放间包括普通试剂和特殊试剂存放；留样观察室包括常温留样和阴凉存放。 另外，要考虑空调、通风、电气、给排水、消防设施、防护设施、试验台和试验柜等。 其中，值得注意的是微生物检测室的配套设施，例如，洗衣设施，因为按照GMP的要求在C级(原来的万级)背景下的着装须在同等条件下清洁和整理，而这样的背景下又不鼓励设置地漏，那么排水就会成为一个问题，这个问题经常被忽略；再如传递窗内消毒的设施也常常被忽略，安装紫外灯或者其他方法，一定要事先考虑。另外，像理化实验室的排水管的材质、孔径、连接方式，仪器分析室的温湿度控制方法，实验台、试剂柜的耐高温、耐腐蚀、通风等也要统筹考虑。 ⑼B级洁净区的设计应当能够使管理或监控人员从外部观察到内部的操作（附录1第27条）。 这是98版GMP未强调过的，我个人理解这可能是为了便于从区外能观察，和及时发现区内的问题。 ㈡在区域划分上： ⑴要综合考虑药品的特性、工艺和预定用途等因素，确定厂房、生产设施和设备多产品共用的可行性（第46条－①）。 高致敏性药品（如青霉素类）或生物制品（如卡介苗或其他用活性微生物制备而成的药品）等特殊性质的药品，必须采用专用和独立的厂房、生产设施和设备（第46条－②）。 β-内酰胺结构类药品、性激素类避孕药品必须使用专用设施（如独立的空气净化系统）和设备，并与其他药品生产区严格分开（第46条－③） 在厂房、设施、设备的设计时要考虑品种或剂型之间的交叉污染问题。药品的特性决定了其制备过程的要求，而制备过程的要求决定硬件的设计。
比如厂房的共用可行性评估： 药品特性-青霉素类等高致敏药品必须使用独立的厂房和设施，分装室应保持相对负压，排至室外的废气应经净化处理并符合要求，排风口应远离其他空气净化系统的进风口；β-内酰胺结构类药品必须使用专用设备和独立的空气净化系统，并与其他药品生产区域严格分开。 避孕药品的生产厂房应与其他药品生产厂房分开并装专门的空气净化系统。生产激素类、抗肿瘤类化学药品应避免与其他药品使用同一设备和空气净化系统；不可避免时，应采用有效的防护措施和必要的验证。 放射性药品的生产、包装和储存应使用专门的、安全的设备，生产区排出的空气不应循环使用，排气中应避免含有放射性微粒，要符合国家关于辐射防护的要求与规定。 生产用菌毒种与非生产用菌种、生产用细胞与非生产用细胞、强毒性与弱毒、死毒与活毒、脱毒前与脱毒后的制品和活疫苗、人血制品、预防制品等的加工或灌装，不得同时在同一生产厂房内进行，其贮存要严格分开。不同种类的活疫苗的处理及灌装应彼此分开。强毒微生物及芽孢菌制品的区域与相邻区域应保持相对负压，并有独立的空气净化系统。 中药材的前处理、提取、浓缩以及动物脏器、组织的洗涤或处理等生产操作，必须与其制剂生产严格分开。中药材的蒸、炒、煅等炮制操作应有良好的通风、除烟、除尘、降温设施。筛选、切片、粉碎等操作应有有效的除尘、排风设施。 外用药与腔道用药是否可以用一条线，需经过科学评估，并与上级药监部门的药品认证中心有关人员进行认真探讨和沟通。 ⑵质量控制实验室应与与生产区分开。不同用途的实验室，如生物检定、微生物和放射性同位素室宜彼此分开（第63条）。 ⑶实验动物房应设置于最小风频上风向，必须远离其他区域，严格分开（第67条）。 ⑷盥洗室必须通过缓冲室与生产区和仓储区相连（第69条）。 ⑸维修间应当远离生产区。如只能在生产区内，应有压差和气流隔阻（第70条）。 ⑹中药标本室应当与生产区分开（附录5第16条）。 ㈢在防止交叉污染上： ⑴厂房、设施的设计和安装应当能够有效防止昆虫或其它动物进入。必要时配置灭蚊灯、纱窗、纱门、挡鼠板等（第46条）。 ⑵生产、贮存和质量控制区不应当作为非本区工作人员的直接通道（第44条）。 即在厂房设计中，要考虑“人流”的合理性，对厂房人流要有控制的措施，必要时要有门禁设计。 ⑶药品生产厂房不得用于生产对药品质量有不利影响的非药用产品（第46条－⑥）。 食品与药品欲共用同一条生产线时，一定要有充分的数据证明产品之间不存在任何交叉污染的可能，因为从安全性考虑，食品的安全性应该要求更高。保健品不可与药品共线（是药三分毒）。 ⑷生产区和贮存区的空间和面积大小，应以确保设备、物料、中间产品、待包装产品和成品有序地定位、存放为度（第47条）。 ⑸药品包装的厂房或区域应按操作顺序合理设计和布局，如同一区域内有数条包装线，应当有隔离措施。有效的隔离措施首先应能有效防止人员的穿越（第54条）。 ⑹要有平面上设置的，妥善保存不合格的物料、中间产品、待包装产品和成品的隔离区（第131条）。 我个人理解，应是物理隔离（是不能轻易拿到的）。比如，至少应弄个一定高度的栅栏围起来，上锁。 ⑺宜在分隔的区域内生产不同品种的药品（第197条－①）；不得在同一生产操作间同时进行不同品种和规格药品的生产操作，除非没有发生混淆或交叉污染的可能（第188条）。 即，能分区先分区，不能分区则采用阶段性生产方式（第197条－②），对于没有发生混淆或交叉污染的可能性的确认，应有验证。 最典型的是配料,灭菌.都是多个设备在一个生产场所.而生产是连续的,如果一定要执行一个生产现场不能同时有两个批,意味着中间必须停较长的时间.
新GMP在生产管理这一章强调,在分隔的区域生产不同品种的药品,主要是讲对不同品种.采用阶段性生产方式，也是为了防止不同品种的交叉污染。对于同品种不同的批强调的是清场。对清场而言,清场的对象不一定是一个房间,可以是一个房间的某一个区(当然应该有比较显著的分区标识及相应的管理措施)。 “阶段性生产方式”用于区别连续性生产，生产过程中需要有停顿的时间， 批与批之间， 不同的产品之间， 这样的话可防止产品的交叉污染的发生。 当然，设备表面残留物以及操作人员工作服有可能不受控制地释放尘埃、气体、蒸汽、喷溅物或生物体，从而导致偶发性的交叉污染，所以空气净化不是唯一条件，还应当重视各种表面的清洁和消毒。 ⑻无菌药品生产的人员、设备和物料应通过气锁间进入洁净区……（附录1第5条）。 WHO的GMP对气锁间（也译为“气闸室”）的定义是“指具有两扇门的密封空间，设置于两个或几个房间之间，例如不同洁净级别的房间。其目的是在有人需要出入这些房间时，气闸可把各房间之间的气流加以控制。气锁间就分别按人用及物用设计使用”。 新版GMP对气锁间的定义是“设置于两个或数个房间之间（如不同洁净度级别的房间之间）的具有两扇或多扇门的隔离空间。设置气锁间的目的是在人员或物料出入时，对气流进行控制。气锁间有人员气锁间和物料气锁间”。 可见，气锁间是一间门可联锁不能同时开启的房间。 ⑼高污染风险的操作宜在隔离操作器中完成。……无菌生产的隔离操作器所处的环境至少应为D级洁净区（附录1第14条）。 ⑽无菌生产的A/B级洁净区内禁止设置水池和地漏（附录1第29条）。 ⑾轧盖会产生大量微粒，应当设置单独的轧盖区域并设置适当的抽风装置。不单独设置轧盖区域的，应当能够证明轧盖操作对产品质量没有不利影响（附录1第35条）。
注： 目前，绝大多数国内制药企业都已将按照新版GMP的要求进行硬件改造提到“工作议程”上了，基于此“情”，特发该贴。 本人在参阅多篇相关技术文献资料（在此感谢所有被我引用内容的原创者）后，欲立足于GMP要求及个人的理解，对“药品生产厂房（车间）的布局设置”作一“梳理”，将许多专家和同行的一些我个人认可的观点汇总在一起，以便大家参考和使用。 说实话，硬件是本人的弱项，不是本行。正因为在这方面基础差，虽然学习的多一些，但认识上和写出来的东西反而很浅薄。发此贴的目的主要是欲引发论坛内硬件专家参与此问题的探讨，直言指出我个人观点上的谬误之处，为同行排疑解惑，以达到共同提高的目的。 不知为什么,我写的贴子格式和字体都调整的很正规,但一发到论坛里就会变掉,唉,电脑水平真是太滥啦!对不起大家! | 
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发表于 2012-5-14 08:57:54
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发表于 2012-5-14 11:46:33