中秋快乐【原创】 硝苯地平片原研处方工艺分析

毒手药王

【原创】 硝苯地平片原研处方工艺分析
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1.概述
硝苯地平于1969年由拜耳公司的Kroneberg发现。适应症为1．心绞痛：变异型心绞痛；不稳定型心绞痛；慢性稳定型心绞痛。2．高血压（单独或与其它降压药合用）。
硝苯地平为二氢吡啶类钙拮抗剂，可选择性抑制钙离子进入心肌细胞和平滑肌细胞的跨膜转运，并抑制钙离子从细胞内释放，而不改变血浆钙离子浓度。
药理
（1）本品能同时舒张正常供血区和缺血区的冠状动脉，拮抗自发的或麦角新碱诱发的冠状动脉痉挛，增加冠状动脉痉挛病人心肌氧的递送，解除和预防冠状动脉痉挛。
（2）本品可抑制心肌收缩，降低心肌代谢，减少心肌耗氧量。
（3）本品能舒张外周阻力血管，降低外周阻力，可使收缩血压和舒张血压降低，减轻心脏后负荷。
（4）本品可延缓离体心脏的窦房结功能和房室传导；整体动物和人的电生理研究未发现本品有延缓房室传导、延长窦房结恢复时间和减慢窦房结率的作用。
3.致癌、致突变及生殖毒性 无致癌作用。无致突变性。大剂量应用可降低雌性鼠生殖力；可致畸；可引起流产(胎鼠药物吸收率增加、胎鼠死亡率上升、新生鼠存活率下降)。孕猴服用2/3-2倍于人类最大剂量，可导致小胎盘和绒毛发育不全；给大鼠3倍于人类最大剂量可引起妊娠延长。对人类的生殖力影响尚不明确。
口服后吸收迅速、完全。口服后10分钟即可测出其血药浓度，约30分钟后达血药峰浓度，嚼碎服或舌下含服达峰时间提前。硝苯地平在10-30mg之间，生物利用度和半衰期无显著差别。吞服、嚼碎服或舌下含服硝苯地平片，相对生物利用度基本无差异。硝苯地平与血浆蛋白高度结合，约为90%。口服15分钟起效，1-2小时作用达高峰，作用持续4-8小时；舌下给药2-3分钟起效，20分钟达高峰。T1/2呈双相，T1/2α为2.5-3小时，T1/2β为5小时。药物在肝脏内转换为无活性的代谢产物，约80%经肾排泄，20%随粪便排出。肝肾功能不全的患者，硝苯地平代谢和排泄速率降低。
原料药性质
解离常数：无法测定（在水中没有可测定的碱性）  pKa在13.0以上；
在各溶出介质中的溶解度(37℃)：

        不添加表面活性剂        添加0.30％吐温-80
pH1.2        11μg/ml        57μg/ml
pH4.0        14μg/ml        65μg/ml
pH6.8        10μg/ml        45μg/ml
水        11μg/ml        59μg/ml
       
在各溶出介质中的稳定性：
水：避光/37℃/24小时稳定。
在各pH值溶出介质中：在pH1.2、pH4.0和pH6.8溶出介质中、遮光/37℃/24小时稳定。
光：在400nm附近的短波长处不稳定；光强为26700lx?hr时、降解约95％。
BCS分类：Ⅱ类


2.上市情况
国内硝苯地平片有256个文号，有规格有5mg和10mg。
    无进口药品。
    无进口本地化产品。

   1981年首次在美国上市，欧美上市剂型为缓释片、胶囊两种，日本上市有普通片剂、缓释片、缓释胶囊、颗粒剂上市。




3.原研情况
FDA无片剂上市。
  日本参比制剂为拜耳制药生产，规格10mg和20mg：

拜耳为原研单位。

4.处方工艺分析
制剂处方
处方来源： pMDA，拜耳药品
规格：10mg/20mg
片芯组成：乳糖，玉米淀粉，微晶纤维素，聚山梨酸酯80，硬脂酸镁
包衣组成：羟丙基甲基纤维素，聚乙二醇4000，氧化钛，三氧化二铁
制剂工艺可能为湿法制粒、压片、包衣。

国内有糖衣片上市，将硝苯地平原料与淀粉等辅料分别过100目筛,按等量递加法混合均匀,以70%的乙醇(含十二烷基硫酸钠)制备软材,用20目筛制湿粒,于50℃通风干燥,整粒后加入硬酯酸镁压片。包有色糖衣。研究表明硝苯地平片在制剂中的溶出
度受辅料的影响,处方加有十二烷基硫酸钠,但其加入的量有限,不能大幅度提高硝苯地平片的溶出度,如同时应用适量PVP及L-HPC,可提高硝苯地平片的溶出度,这可能与PVP及LΟHPC有较强的亲水性有关,其可增强水对硝苯地平的润湿性,但当两者用量增加,则溶出度有下降的趋势,是否因用量增大反而导致溶出度降低有待进一步研究。

syhorchid

中秋快乐，谢谢分享！

xqliu

学习一下了，谢谢提供分享。中秋快乐！

小字

大海

不错的资料，学习学习了