针对冻干制品冻干后西林瓶有掉底、裂瓶现象问题分析

xieya0072

针对冻干制品冻干后西林瓶有掉底、裂瓶现象问题分析

——谢亚整理

很多生产冻干制剂的人员都会遇到产品掉底、裂瓶的问题，这个问题也是冻干产品生产时常遇到的问题，有的产品出现的多，有的产品出现的少一些，掉底，裂瓶又是生产过程中比较头疼的问题，会造成产品瓶子表面的药粉污染，还会影响下游轧盖的顺畅性。

通过整理丁香园的一些帖子，结合自己在生产中的一些认识，对造成掉底、裂瓶的原因进行一些总结和归纳，敬请各位园有指教。

一、瓶子质量因素：

1、瓶子质量是受玻璃材质的影响，我们常用玻璃材质是硼硅玻璃(冻干剂不宜用钠钙玻璃）即硅酸盐中加入三氧化二硼的含量不同而已（低、中、高 ）。含硼量高膨胀系数低，反之则高。我们需要的是膨胀系数低。因为，按热涨冷缩的原理，瓶子在冷冻情况下是收缩的，而水冻成冰的的体积是增大的。这只是炸瓶的一个方面，但问题并不是这么单，进口瓶比国产瓶要好得多。(低硼硅玻璃含三氧化二硼为5%-8%，中硼硅玻璃8-12%，国外早已淘汰了低硼硅玻璃容器，目前只有中国和印度在用)。般硼硅玻璃的密度比钠钙玻璃小，硼硅玻璃耐冷热冲击比钠钙玻璃（钢化的除外）好，硼硅玻璃冷热冲击一般都在100 ℃到200 ℃左右，钠钙玻璃一般在80℃左右。一般硼硅玻璃的密度比钠钙玻璃小，硼硅玻璃耐冷热冲击比钠钙玻璃（钢化的除外）好，硼硅玻璃冷热冲击一般都在100 ℃到200 ℃左右，钠钙玻璃一般在80℃左右。目前国产的管制抗生素瓶冻到零下50度就会出现较多的掉底瓶子。在和丹阳双峰技术人员交流时了解到其加工的管制瓶分冻干用和粉针分装用两种，冻干用瓶子在烧结后有一个特殊的降温保温工艺，主要克服瓶子的应力。瓶底的厚薄、均匀性、凸凹程度特别是瓶底边缘与瓶身的烧结弧度都与掉底、裂瓶有一定关系。

2、预冻温度太低，目前国产的管制抗生素瓶冻到零下50度就会出现较多的掉底瓶子。

3、升温过程中隔板与制品温差过大，也会引起裂瓶。

  解决办法和措施：

1、选择适合的瓶子，可以进行试制分析，可以选数家的一起试验，找出质量好的。裂瓶、掉底是否与瓶子有关，如有关联，可以考虑将管制瓶改为进口瓶等。

2、检查你的瓶子质量是否合格（用偏光镜检查一下应力，出现紫色过多的瓶子不要用）。

二、产品灌装量、样品厚度因素：如果是以预冻的时候碎裂为主，多数是装量多、样品厚、预冻速度快。。瓶子为什么会碎裂，掉底、裂瓶主要与瓶身上下温度不匀有关，当瓶身、瓶底温度差超过15~20度时就可能出现是温度玻璃材质承受了过大的应力所致。缩小瓶子底部和上部的温差，缩小应力就可以避免碎裂。建议在预冻时先将温度降低到共晶点以上某一值，保持一段时间，使瓶身上下温度均匀，在同一温度下降温；或者减慢降温速率。

解决办法和措施：

1、“慢降速冻法”，即板层温度降至样品共熔点附近时，保持 一段时间（2小时左右即可），使药液温度尽量接近板层温度，再迅速降温至共熔点以下10℃，此时药液迅速冻结并放热，保持一段时间，使样品温度接近板层温度，再降温至最终预冻温度（此时降温速度不宜过快，尽量减小样品温度与板层温度的差值），并保持3~5小时，让所有制品温度和导热油温度相同，再开始抽真空，这样可能会减少（完全不出现裂瓶、碎瓶很难，毕竟瓶子的摆放和质量都会出现问题）掉底和裂瓶的现象，。

2、最终预冻温度 ：这也可能会导致裂瓶。一般为-40℃，可适当调高或降低。我以前做过一个品种，采用上述“慢降速冻法”后还是裂瓶不少，后来观察到，当样品温度降至-35℃以下时，就接连的裂瓶。后来将最终预冻温度由-40℃调高至-30℃，效果比较理想，几乎没有裂瓶。这是小试结果，可能试验用小冻干跟车间大冻干机冻干效率有所差别，还需进一步验证。在车间进行大生产验证时，虽然采用“慢降速冻法”，但考虑到成本等因素，还是保守的将最终预冻温度定为-40℃,结果成品裂瓶率已大大减小，降至1.5%以内。
    三、辅料因素：1、适当减少赋形剂的用量，原来有一个品种小试时也出现这种情况，后来将辅料调整后就没有了。裂瓶和浓度没有直接关系，你加点辅料试试吧，加点甘露醇和盐类赋形剂调整一下，最好不要那种粘性很强的敷料。

2.物料性质引起裂瓶：研究报道，当冻甘露醇时有时会出现裂瓶，发现因为甘露醇在冷冻过程中与水形成氢键，升温过程中当达到一定温度时（并未融化），氢键突然断裂，引起体积突然膨大，以致裂瓶，而山梨醇及乳糖就不会出现这种情况。

解决办法和措施：

1、一般来说如果固形物浓度高，刚性强（如含较高浓度的甘露醇），则在预冻过程中可能出现碎瓶情况。如果制品中用的赋形剂是甘露醇的话，可以考虑在预冻的过程中增加退火的步骤。这样处理对甘露醇作为赋形剂的冻干产品影响还是比较大的；甘露醇使用量大了就容易掉底，爆瓶的问题，必须考虑调整冻干曲线，生产中常遇到过类似问题，关键是甘露醇在升华时体积突然膨胀造成瓶掉底，如在预冻时延长2小时左右，使之冻的更结实一些，在升温时温度度变化不大，体积就不会突然变化太大，我就是只改了预冻，问题就解决了。

2、某药不含赋形剂，规格大，而其它品种相同条件并未出现碎瓶，说明该药结晶性强，刚性强。对于这样的主药，是容易出现碎瓶的。建议改变预冻条件（起始温度、降温速度，最低温度、保持时间、是否退火等）。尽量减小溶液的过冷度，避免溶液瞬间冻结。另外预冻最低温度不必太低，以免因冰与瓶子的热膨胀系数差别，冰体积膨胀使瓶子的破碎。

三、冻干工艺因素：

1、冻干曲线有关，预冻过快等，样品冻结时，体积迅速膨胀，会对瓶体产生一定的膨胀力，一般常发生在预冻阶段，是裂瓶的主要原因。

2、升温过快，药液厚度也比较厚，冻结后，冰柱后，冰又是热的不良导体，容易导致瓶底与瓶身产生大的温差，温差大，瓶体各部位受力差异不同，导致玻瓶冷爆脱底，这是掉底的主要原因。

3、预冻不彻底也是掉底的原因之一：如果在制品尚没有完全冻结实的情况下，系统就开始对箱体抽真空，这样当压力达到某一数值时，尚没有冻结好的部分就开始蒸发沸腾，产生放热现象，而其本身温度急剧下降，到达共晶点温度时，产品冻结，随之开始出现爆瓶脱底现象。随着压力的继续下降，温度也相应下降。一般冻干机的真空泵能达到0.1毫巴以下，这就是说箱内的药品温度达到-40℃左右。由于西林瓶底与下部的板层没有以上的蒸发冷冻特性，故在短时间内西林瓶承受不了如此大的温度差而导致西林瓶冷爆脱底。

解决办法和措施：

1、注意预冻、升华时的曲线不要太陡，时间要相对长一些，减少对瓶子的热胀冷缩影响。

2、预冻时产生的掉地现象，可采用慢冻的方式，使其药品的晶型变化，冻出来的产品才会不掉底，我们在生产时也发生过这种情况，利用此方式解决此问题。
3、冻干周期是和样品的共熔点温度、装量、总的固体含量比例、药品柱型高度、升华速率、样品空间结构特点等因素以及冻干各个参数的确定和调节有密切的关系。

jmtn2

进口硼硅玻璃瓶有高硼的，一般用于生物制品，冻干产品出现掉底或瓶口裂纹的我还能理解，但不知无菌粉针生产的蒲友们是否发现中硼硅西林瓶经过320-340度的隧道烘箱也有裂瓶出现？虽然是个别现像但我也不能找出原因，请教啦！

xieya0072

jmtn2 发表于 2016-9-4 15:38
进口硼硅玻璃瓶有高硼的，一般用于生物制品，冻干产品出现掉底或瓶口裂纹的我还能理解，但不知无菌粉针生产 ...

这个也很正常，如果你的西林瓶在运输或清洗过程中受伤，出现轻微的裂璺（纹）再经过高温烘烤和降温的变化也会出现裂瓶碎瓶的情况！

jmtn2

xieya0072 发表于 2016-9-5 08:26
这个也很正常，如果你的西林瓶在运输或清洗过程中受伤，出现轻微的裂璺（纹）再经过高温烘烤和降温的变化 ...

我们使用肖特生产的中硼硅玻璃瓶，在清洗前对外观进行检查确认；特别是发现运输可能造成的破损，我们整箱退货，生产线上不使用。一般裂瓶发现在瓶颈处有细小裂纹，大部分没有裂透，我怀疑是否与生产商在生产线上处理西林瓶成型时异常造成的？

oceanzhu

以前研究过一段时间西林瓶冻干掉底的问题，内外温差是影响掉底的第一大问题，对于那个双峰管制瓶低硼硅的，预冻温度过低一般影响差别不到千分之5，而温差会造成整批碎瓶。做过温差实验，同样条件进口瓶基本完好，国产瓶推出来基本全碎

xieya0072

syhorchid 发表于 2016-9-2 16:25
源自丁香园啊

我在丁香园发的，请指教！

V、回忆

很好，值得学习借鉴

给我往死里整

xieya0072 发表于 2016-9-2 15:18
国内西林瓶质量参差不齐，各家说各家的好，其时采购一些进口西林瓶对比一下就知道了，不仅仅价格不一样， ...

但有高硼硅玻璃瓶吗？ 还是实际上就是中硼硅的玻璃瓶

syhorchid

源自丁香园啊

蓝雨~

很不错，学习了

Bowen

xieya0072 发表于 2016-9-2 15:32
我们只能在现有瓶子的基础上，努力在冻干工艺、处方设计等方面加以突破！

嗯，瓶子是一部分，也要看冻干工艺和设备的设计的，如果瓶子的质量ok其他的有缺陷有问题那么也是不行的，例如好马配好鞍是一个道理，然后就是设备的调试了。

大草原制药人

很好的技术交流。

xieya0072

大草原制药人 发表于 2016-9-2 14:47
很好的技术交流。

请多提宝贵意见

给我往死里整

高硼硅玻璃瓶的硼硅含量是多少？ 这个是国际的通用标准名称吗？ 还是又是国内的特色？ 但国内批准的包材列表有高硼硅玻璃瓶？但没找到相应的GB文件

xieya0072

给我往死里整 发表于 2016-9-2 15:09
高硼硅玻璃瓶的硼硅含量是多少？ 这个是国际的通用标准名称吗？ 还是又是国内的特色？ 但国内批准的包材列 ...

国内西林瓶质量参差不齐，各家说各家的好，其时采购一些进口西林瓶对比一下就知道了，不仅仅价格不一样，质量那也不一样。国内的西林瓶质量标准还多数是以前的行业标准，国家局最近好像开始考虑推动这一块了！

Bowen

分析的很好，大部分原因是瓶子的问题，进口西林瓶和国产的确实不同

xieya0072

Bowen 发表于 2016-9-2 15:28
分析的很好，大部分原因是瓶子的问题，进口西林瓶和国产的确实不同

我们只能在现有瓶子的基础上，努力在冻干工艺、处方设计等方面加以突破！

xieya0072

给我往死里整 发表于 2016-9-2 16:41
但有高硼硅玻璃瓶吗？ 还是实际上就是中硼硅的玻璃瓶

xieya0072

给我往死里整 发表于 2016-9-2 16:41
但有高硼硅玻璃瓶吗？ 还是实际上就是中硼硅的玻璃瓶

xieya0072

给我往死里整 发表于 2016-9-2 16:41
但有高硼硅玻璃瓶吗？ 还是实际上就是中硼硅的玻璃瓶

xieya0072

给我往死里整 发表于 2016-9-2 16:41
但有高硼硅玻璃瓶吗？ 还是实际上就是中硼硅的玻璃瓶