【原创】缬沙坦胶囊原研处方工艺分析

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【原创】缬沙坦胶囊原研处方工艺分析
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1.概述
1996年12月，FDA批准诺华制药申报的缬沙坦胶囊上市。适用于各类轻至中度高血压，尤其适用于对ACE抑制剂不耐受的患者。推荐剂量为80mg，每日一次，与性别、年龄及种族无关。2周内出现抗高血压作用，4周后作用达最大。未能充分控制血压的患者，日剂量可增至160mg或加用利尿剂。本药可与其他抗高血压制剂合用。
对轻到中度肾功能损伤患者或非胆管性及非胆汁瘀积型肝功能不全患者无需调整剂量。
老年患者无需调整剂量。
尚无用于儿童患者的安全性和有效性资料。
高血压患者服用本药，在血压下降同时不影响心率。
突然停用本药时，不会出现血压反跳和其它临床不良反应。
多剂量服用本药对总胆固醇、空腹甘油三酯、空腹血糖和尿酸无明显影响。
为血管紧张素II(AngII)受体AT1的拮抗剂，通过选择性地阻断AngII与AT1受体的结合，抑制血管收缩和醛固酮的释放，产生降压作用。口服吸收快，2h达峰值，平均绝对生物利用度约为23%，血浆浓度以双指数方式下降，分布相和消除相的平均半衰期分别为小于1h和约9h，重复给药动力学没有改变，每日服用一次未出现药物体内蓄积。AUC和Cmax增加大小与剂量范围内的剂量成正比。缬沙坦与血清蛋血（主要为白蛋白）结合率高(94-97%)，稳态分布容积约17L，血浆清除率较低（约2L/h）。被吸收的缬沙坦70%从粪便排泄，30%从尿中排泄，且主要以原形排泄。同食物一起服用后，缬沙坦的吸收减少46%，但不影响其临床疗效，因此缬沙坦可以空腹或与食物同服。

原料药性质
解离常数（25℃）：pKa1 = 3.9
                 pKa2 = 4.73
在各溶出介质中的溶解度（25℃，具有ph依赖性）：
pH2.2：0.05mg/ml
pH4.0：0.13mg/ml
pH 6.0：8.31mg/ml  
pH 7.0：26.21mg/ml
在各溶出介质中的稳定性：
水：未测定。
  在各pH值溶出介质中：未测定。
  光：未测定。
BCS分类：Ⅱ类

2.上市情况
国内有缬沙坦胶囊（Valsartan Capsules）共13个文号，规格为40mg、80mg和160mg。其中包括进口本地化产品：由北京诺华制药有限公司生产的“代文”，规格为80mg和160mg。

   无进口产品上市。


   现在含缬沙坦成分的制剂已在国内外多个国家上市。
    但现美国已停售。日本也不再销售缬沙坦胶囊。欧洲仍有缬沙坦胶囊在售，规格为40mg、80mg和160mg，但非原研企业。   
   
3.原研情况
缬沙坦原研厂家为诺华制药。
美国、日本无在售的缬沙坦胶囊，参比制剂均为缬沙坦片。

    缬沙坦胶囊原研为诺华公司，美国和日本均不再销售，欧洲有销售但非原研企业。缬沙坦胶囊原研制剂已经本地化生产（北京诺华的“代文”），建议作为国内一致性评价的参比制剂。
   
4.处方工艺分析
制剂处方
处方来源：FDA，诺华公司的Diovan
规格：80mg
内容物组成：微晶纤维素，交联聚维酮，聚维酮，十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁。
胶囊壳组成：明胶，十二烷基硫酸钠，氧化铁和二氧化钛。

制剂工艺为聚维酮做粘合剂的湿法制粒、胶囊灌装。

国内有人进行了缬沙坦胶囊的处方工艺研究，并与原研进行了溶出度比较，筛选处方为交联聚维酮9.81%，聚维酮9.65%，十二烷基硫酸钠0.65%时和原研制剂比较接近。
有专利报导：一种缬沙坦胶囊及其制备方法。本发明的缬沙坦胶囊，包含活性成分缬沙坦和作为崩解剂和粘合剂的羟丙纤维素。其制备方法如下：1）将缬沙坦过200目筛，填充剂、羟丙纤维素过80目筛，混合均匀；2）配制浓度为5%～60%的乙醇溶液，用量为缬沙坦、羟丙纤维素、填充剂、助溶剂和润滑剂总重的45%～55%；将助溶剂用一半的乙醇溶液溶解；3）将缬沙坦预混粉置于湿法制粒机，加入助溶剂的乙醇溶液，根据物料的成粒情况添加剩下的乙醇溶液和纯化水，搅拌制得过14目筛的湿颗粒；4）将湿颗粒进行烘干；整粒；5）将颗粒与过80目筛润滑剂混匀，填充，即得缬沙坦胶囊。本发明不仅可以迅速崩解和快速溶出，且工艺简单、质量稳定。

丁春香等人制备了缬沙坦胶囊，并对其进行稳定性研究。方法：选用北京诺华制药有限公司生产的缬沙坦胶囊（商品名代文）为对照制剂，将自制样品和对照制剂去包装，放置于40℃/RH75%的环境做短期加速研究，于放置的0天，5天，15天分别取样，观察外观变化，并检测溶出度。结果：自制样品与对照品加速后均出现胶囊内颗粒结块现象，但自制样品的结块程度小于对照制剂，自制样品溶出度降低程度也小于对照制剂。结论：在40℃/RH75%条件下，本文制备的缬沙坦胶囊相较于对照制剂具有更好的稳定性。

处方工艺如下：

缬沙坦胶囊对照制剂（80mg，北京诺华制药有限公司，批号：X1278，商品名：代文）；缬沙坦胶囊自制胶囊（80mg，海正自制，批号：12VC12072）；微晶纤维素（JRS）；交联聚维酮（ISP）；聚维酮（BASF）；羟丙甲纤维素（DOW）；十二烷基硫酸钠（安徽山河药用辅料有限公司）；硬脂富马酸钠（JRS）。缬沙坦对照品（海正自制，批号1201-1）.
　　2.2.试剂
　　磷酸二氢钾、氢氧化钠、醋酸钠、冰醋酸（AR，国药集团化学试剂有限公司）。
　　3.处方及工艺
　　3.1.处方
　　缬沙坦 80.00 g
　　微晶纤维素 32.45 g
　　交联聚维酮 3.90 g
　　羟丙甲纤维素 6.50 g
　　十二烷基硫酸钠 0.65 g
　　交联聚维酮 3.90 g
　　硬脂富马酸钠 2.60 g
　　制成 1000粒
　　3.2.制备工艺
　　① 粘合剂配制：羟丙甲纤维素溶于适量纯化水中，作为湿法制粒粘合剂；
　　② 原辅料过筛：缬沙坦，微晶纤维素，交联聚维酮分别过30目筛，备用；
　　③ 湿法制粒：将过好筛的物料加入湿法制粒机中混合均匀，加入粘合剂溶液湿法制粒；
　　④ 干燥：湿颗粒在烘箱中干燥；
　　⑤ 整粒：干燥好的颗粒用粉碎整粒机整粒；
　　⑥ 混合：依次在整粒后的颗粒中加入交联聚维酮和硬脂富马酸钠，分别混合；
　　⑦ 胶囊填充：填充2号胶囊。缬沙坦胶囊与原研的对比研究
https://www.ouryao.com/forum.php?mod=viewthread&tid=310270&fromuid=25184
(出处: 蒲公英 - 制药技术的传播者 GMP理论的实践者)

清风无嗔

缬沙坦 80.00 g
　　微晶纤维素 32.45 g
　　交联聚维酮 3.90 g
　　羟丙甲纤维素 6.50 g
　　十二烷基硫酸钠 0.65 g
　　交联聚维酮 3.90 g
　　硬脂富马酸钠 2.60 g

清风无嗔

硬脂富马酸钠这个辅料不常见

leonliao

谢谢楼主分享

wenni0823

清风无嗔 发表于 2016-7-10 12:10
硬脂富马酸钠这个辅料不常见

这算是一个硬脂酸镁的替代品，亲水性润滑剂，润滑效果和硬脂酸镁相当，对润滑时间没硬脂酸镁那么敏感。很多和硬脂酸镁有配伍禁忌的产品也可以用它。德国JRS的原创产品。