双醋瑞因及胶囊立项报告

毒手药王

双醋瑞因及双醋瑞因胶囊
一、项目概况
1.名称：通用名称：双醋瑞因胶囊
       商品名称：安必丁® ARTRODAR®
       英文名称：Diacerein Capsules
       汉语拼音：Shuangcuruiyin Jiaonang
2.注册分类：化药 3+6 类
3. 类 别：骨关节炎药
4. 规格：50mg。铝塑板包装。10粒/板，1板/盒。
5. 适应症: 用于治疗退行性关节疾病（骨关节炎及相关疾病）。国内研究显示，本品可显著改善骨关节炎及相关疾病引起的疼痛和关节功能障碍等症状。服用2~4周后开始显效，4~6周表现明显。若连续治疗3个月以后停药，疗效至少可持续1个月(后续效应)。
6. 用法用量:
长期治疗（不短于3个月）：每日1～2次，每次1粒，餐后服用。
由于服用安必丁®的首2周可能引起轻度腹泻，因此建议在治疗的首4周每日1粒，晚餐后口服。患者对药物适应后，剂量便应增加至每日2次，餐后口服。医生应根据疗效来决定治疗时间，但疗程不应短于3个月。临床试验中，患者曾连续服用本品2年而无任何安全问题。若治疗中需要合用其它药物进行长期治疗，应每6个月进行一次包括肝脏生化酶在内的全面血液及尿液化验。
由于本品起效慢（于治疗后2－4周显效）以及良好的胃肠道耐受性，建议在给药的首2～4周可与其它止痛药或非甾体类抗炎药联合应用。
7. 知识产权状况：无行政保护，国内有相关专利申请及授权，但不构成侵权。
8. 国内注册情况：国内上市双醋瑞因胶囊为昆明积大进口，另有台州海辰药业有限公司双醋瑞因原料、苏州中化药品工业有限公司双醋瑞因胶囊、安士制药（中山）有限公司双醋瑞因片申报注册，目前状态均为在报生产。
二、项目简介
    骨性关节炎（Osteoarthritis，OA）是关节软骨的变性，破坏及骨质增生为特征的慢性关节病，是我国最常见的关节性疾病，也是引起老年人疼痛和残疾的主要原因之一。
　　目前认为骨关节炎的发生是与年龄相关的机械压力所致，在机械压力下，软骨基质受到破坏，关节改变软骨细胞的代谢，关节软骨继而退化并最终从负重的软骨下骨的表面消失，这些变化导致疼痛和活动受限，NSAID是骨关节炎病人用于缓解症状的常用药，但它能减少前列腺素的合成，并可引起胃肠道不良反应，而双醋瑞因主要通过抑制IL-1而发挥作用的。60岁以上老人，有10%的几乎都受骨关节炎影响，其特点之一是软骨自稳功能受到破坏，导致蛋白多糖丢失和严重的软骨损伤。软骨细胞和滑膜细胞保持软骨自身稳定，并被细胞因子（如巨噬细胞释放的IL-1和组织坏死因子a）激活而加速软骨基质的降介，随后使蛋白多糖和软骨物异性胶原蛋白的合成减少，并加速其分解代谢和增加基质金属蛋白酶的诱导。过去一直认为OA是自然老化的退行性病变，没有好的治疗方法，对其研究也甚少。近年来人们更加重视对OA的全面研究，其中包括治疗观念的更新和新方法的推出。现在认为，OA治疗的基本目的是缓解症状，改善功能，延缓进展及矫正畸形，对OA应着眼于早诊断、早治疗、长疗程，即在患者出现轻度症状时就应采用综合治疗。OA治疗药物包括改善症状和延缓病情两类药物。
　　◆改善症状的药物
　　这一类药物可迅速解除或减轻患者的关节疼痛、触痛、发僵或积液以及伴发的可逆性关节活动受限，从而大大提高患者的生活质量。
　　对乙酰氨基酚。国外首推本品缓解OA的疼痛。其止痛效果良好，不良反应少，费用较低，但有长期大剂量使用引起肝、肾损害的报道。经本品治疗未获疗效，或伴有膝关节积液，或持续性疼痛的患者应选用其它药物。
　　非甾体抗炎药。这类药物具有抗炎、止痛和解热功能，适用于OA的治疗。但是由于不同的抗炎药物对软骨基质有不同影响，应慎重选择。有研究显示，阿司匹林、水杨酸、保泰松、消炎痛和萘普生等对关节软骨基质蛋白聚糖合成有抑制作用，不利于OA，故不宜选用，至少不宜长期使用。
　　延缓病情发展的药物
　　硫酸氨基葡萄糖（Glucosaminesulfate，GS）。自1969年德国首次临床试验验证GS治疗OA之后，近20年，无论短程或长程的随机、双盲、对照观察GS治疗膝OA的结果都提示，本品既能抗炎止痛，又有延缓OA发展的作用。GS被认为是一个改善OA病情的药物或慢作用药，又因体外实验证实其对软骨代谢有良好作用，也称其为软骨保护剂。GS是形成所有结缔组织，包括软骨基质葡糖胺聚糖的基本成分，口服后90％以上的被吸收，吸收后4小时到达关节软骨。GS对软骨具有特殊的趋向性，可由软骨细胞结合到蛋白聚糖，再分泌到软骨细胞外基质。GS对OA的作用机制可能与刺激软骨蛋白聚糖生物合成，减少分解代谢酶活性（如基质金属蛋白酶），逆转白介素－1对软骨代谢的不良影响及降低超氧化基团的产生有关。此外，GS还可增加软骨特异性Ⅱ型胶原合成。但此类要长期服用对胃粘膜的伤害比较严重，并伴随肾毒。
　　双醋瑞因（Iacerein）。本品为大黄提取物，活性成分为二乙酰大黄酸。研究表明，本品通过抑制白介素－1β和氧自由基的产生和释放，抑制金属蛋白酶的活性及稳定溶酶体膜而发挥抗炎及对关节软骨的保护作用而改善OA病程。本品用于OA的治疗，并被列入治疗OA的慢作用药。一项404例膝OA，为期16周的随机、双盲、对照观察显示，本品100毫克/天为最佳剂量，能明显改善症状，且其副作用仅为短期腹泻。本品是一种存在于山扁豆属植物中的具蒽醌结构的化合物。能抑制白介素-1（IL-1）的活性，从而降低关节软骨中胶原酶的产生。二乙酰大黄酸剂量依赖性地抑制过氧化阴离子的形成，抑制的细胞趋化性及其吞噬作用和巨噬细胞的迁移和吞噬作用。骨头节炎病人的软骨细胞中发现有大量的IL-1受体和尿激确受体。在骨头节炎的动物模型中使用本品能降低关节软骨的损伤。本品不改变肾脏和血小板的环氧化酶性，因此前列素依赖性肾功能障碍病人可以耐受。双醋瑞因（Iacerein）的作用归纳起来有以下6点：（1）抑制IL-1的活性；（2）抑制滑膜组织中IL-1的合成；（3）抑制软骨细胞中IL-1受体的表达；（4）阻遏胶原酶及基质溶解素等金属蛋白酶和过氧化物的生成；（5）促进胶原及氨基多糖的合成；（6）抑制白细胞的趋化作用及稳定溶酶体。除此之外， 有研究认为该药有保护胃粘膜的作用。
    药理作用及临床作用
双醋瑞因胶囊，英文名：Diacerein Capsules，分子式 C19H12O8，本品主要成份为双醋瑞因，为骨关节炎IL－1的首要抑制剂。经细胞实验及动物实验证实，本品的药理作用主要有（1）本品可诱导软骨生成、具有止痛、抗炎及退热作用；（2）不抑制前列腺素和成；（3）对骨关节炎有延缓疾病进程的作用。药代动力学研究表明，在动物和人体内，口服的双醋瑞因在进入体循环前经脱乙酰基作用成活性代谢产物大黄酸。健康成人单次口服给药达峰时间约为2.4小时，血浆蛋白结合率大于99％，血浆半衰期约为4.2小时，本品表观生物利用度为35％-56％。代谢产物大黄酸主要经肾脏排泄，小部分也经胆汁排泄。
本品的毒理作用试验表明，小鼠和大鼠单次给药的最大耐受量超过人用剂量的190和410倍，狗的最大耐受量超过人用剂量的600倍（按体表面积给药量计算）。亚急性、慢性和胎儿毒性实验，生育力实验，围产期和产后毒性实验，致癌和致畸实验均表明双醋瑞因具有良好的安全性。
本品在临床上的适应症为用于治疗退行性关节疾病（骨关节炎及相关疾病）； 国内研究显示，本品可显著改善骨关节炎及相关疾病引起的疼痛和关节功能障碍等症状。服用2-4周后开始显效，4-6周表现明显。若连续治疗3个月以后停药，疗效至少可持续1个月（后续效应）。
根据病人病情，连续服用4—12周，如有必要在医长期治疗（不短于3个月）：每日1-2次，每次1粒，餐后服用。由于服用双醋瑞因的首2周可能引起轻度腹泻，因此建议在治疗的首4周每日1粒，晚餐后服用。患者对药物适应后，剂量便应增加至每日2次，餐后口服。医生应根据疗效来决定治疗时间，但疗程不应短于3个月。临床实验中，患者曾连续服用本品2年而无任何安全问题。若治疗中需要合用其它药物进行长期治疗，应每6个月进行一次包括肝脏生化酶在内的全面血液及尿液化验。由于本品起效慢（于治疗后2-4周显效）以及良好的胃肠道耐受性，建议在给药的首2-4周可与其它止痛药或非甾体类抗炎药联合应用。本品的不良反应为轻度腹泻是应用双醋瑞因治疗最常见的副作用（发生率约7％），一般会在治疗后的最初几天内出现，多数情况下会随着继续治疗而自动消失。上腹疼痛的发生率为3-5％，恶心或呕吐则少于1％。服用双醋瑞因偶尔会导致尿液颜色变黄，这是本品的特性，无任何临床意义。本品不能用于已知对双醋瑞因过敏或有蒽醌衍生物过敏史的患者。对曾出现过肠道不适（尤其是过敏性结肠）的患者，必须考虑使用双醋瑞因的益处及相对风险。肾功能不全会影响双醋瑞因的药代动力学，因此建议在这种情况下（肌肝清除率<30ml/min）减少剂量。饭后服用双醋瑞因可以提高它的吸收率（大约24％）；另一方面，严重的营养不良会降低双醋瑞因的生物利用度。副反应（例如加速肠道转运）的发生率直接与未吸收的双醋瑞因的量有关，在禁食或摄入食物很少时，服用本品会增加副反应的发生率。泻药不应和双醋瑞因共同服用。孕妇及哺乳期妇女用药，虽然动物实验并未显示本品对生殖或胎儿有任何毒性，但双醋瑞因不应在怀孕期间服用。同时，哺乳期妇女不应服用双醋瑞因，因曾有少量双醋瑞因衍生物进入母乳的报告。 双醋瑞因不可用于15岁以下儿童，因为此年龄组未进行任何临床实验。超过70岁，并且伴有严重肾功能不全（肌肝清除率10-30ml/min）的老年患者，须剂量减半或遵医嘱。在服用改善肠道转运和（或）肠道内容物性质的药物时，禁服本药。为提高双醋瑞因的生物利用度应避免同时服用含有氢氧化铝和（或）氢氧化镁的药物。服用双醋瑞因后会增加使用抗生素和（或）化学疗法的病人患小肠结肠炎的可能性，因为抗生素和化学疗法会影响肠道的菌群。意外或自发过量服用双醋瑞因会导致腹泻。无特殊解决方法。若腹泻持续，需请医生处理。紧急处理时需反复检测体内的水和电解质平衡。
【药理毒理】
药理作用：本品为骨关节炎IL-1的首要抑制剂。
经细胞实验及动物实验证实：（1）本品可诱导软骨生成、具有止痛、抗炎及退热作用；（2）不抑制前列腺素合成；（3）对骨关节炎有延缓疾病进程的作用。
毒理作用：小鼠和大鼠单次给药的最大耐受量超过人用剂量的190和410倍，狗的最大耐受量超过人用剂量的600倍（按体表面积给药量计算）。亚急性、慢性和胎儿毒性试验，生育力试验，围产期和产后毒性试验，致癌和致畸试验均表明安必丁&#174;具有良好的安全性。
【药代动力学】
在动物和人体内，口服的安必丁&#174;在进入体循环前经脱乙酰基作用生成活性代谢产物大黄酸。健康成人单次口服给药达峰时间约为2.4小时，血浆蛋白结合率大于99%，血浆半衰期约为4.2小时，本品表观生物利用度为35%~56%。代谢产物大黄酸主要经肾脏排泄，小部分也经胆汁排泄。
三、市场分析
国内已批准有进口的双醋瑞因胶囊， 为昆明积大进口分装，2009年底价销售额3000余万，2011年达到5000万。商品名为“安必丁”，规格为50mg/粒，10粒/盒，进口药品注册证号为H20050031，生产企业为阿根廷TRB Pharma S.A.，零售价约50元/盒。安必丁是瑞士赞贝臣制药有限公司（TRB CHEMEDICA）全球原研的IL-1抑制剂，其在中国的专利保护期到2012年底（国家专利号：ZL 92 1 15357.0 ，国际专利主分类号：C07C 69/95）。作用机理独特，安必丁作为OA病程中促软骨分解核心因子IL-1的抑制剂，通过对细胞内信号传导途径的阻滞，从软骨降解反应的源头来抑制IL-1诱导的炎症级联反应，从而阻止软骨被破坏，同时具有促进软骨合成及修复作用，不仅能够缓解患者的症状，而且能够明显延缓骨关节炎的病情进展。安必丁不影响前列腺素的合成，因此不具有损害胃粘膜的副作用，明显优于非甾体类抗炎药。安必丁为胶囊剂，患者服用方便，长期服用毒副作用小。欧洲曾进行了507例患者为期三年的随机、双盲的临床实验，结果表明安必丁耐受性好，毒副作用小。安必丁属治疗OA的新概念，是世界首创的IL-1抑制剂，从源头抑制炎症的发生。
四、项目开发计划
双醋瑞因原料国内无售也无进口，目前只有台州海辰药业有限公司申报原料生产，尚未获得批件，台州海辰药业申报的原料已经联合了1家胶囊和1家片剂申报。

黥公子

立项报告中不要写一下本品的优点和竞争力吗