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本帖最后由 毒手药王 于 2016-7-1 14:04 编辑
【原创】药用辅料乳糖的制造与应用
我国早期研发口服固体制剂可供选择的药用辅料品种较少，大多数采用淀粉、糊精、蔗糖、氢氧化铝、硫酸钙等作为填充剂，淀粉浆作为黏合剂，干淀粉作为崩解剂。以前乳糖比较贵，常常用淀粉、糖粉、糊精的混合物来代替乳糖，那时几乎没有直接压片，全部要湿法制粒，有时做空白片用，但三者的混合物有时难免混不均匀，在制粒过程中的用量，也没有乳糖易掌握，糖粉有一定的粘性和引湿性，影响药物的溶出，当然以前做溶出度的药物较少，现在溶出度的药物越来越多，一般也不用淀粉、糖粉、糊精三者的混合物了。结合主药性质、当地的温湿度以及设备条件而定，一般用淀粉7份、糊精1份、糖粉1份的混合物代替乳糖，混合物其可压性尚好、但片剂的外观、片剂中药物溶出性不及用乳糖的好；制成的片剂有一定的硬度和光滑表面，并能很快崩解。现在很多企业选用预胶化淀粉、微晶纤维素、乳糖、低取代经丙甲纤维素、甘露醇等具有良好可压性的填充剂，选用羟丙基甲基纤维素、聚维酮K30溶液取代淀粉浆作为黏合剂，选用梭甲淀粉钠、交联聚维酮及其他超级崩解剂取代干淀粉作为崩解剂。有人说，以往发现乳糖是个好东西，只是当年中国的畜牧业不发达，那点牛奶人都不够喝，哪能在做成乳糖呢。于是乎老一代的制药人，经过研究，用淀粉、糖粉和糊精做成了人工乳糖，时至今日，为了规避动物源这个敏感问题，不少还是使用了老三样的组合。现在，国内外的乳糖的品种很多，有专门用于直接压片的，有粒度在200目以上的，且价格也不是很高，一般药厂也能用得起。 近日看了一百多个基药的原研处方，赋形剂或稀释剂大都为 一水乳糖、玉米淀粉、微晶纤维素等，乳糖在药剂上的应用会越来越多。
下面将药用乳糖的制造和应用介绍如下：
乳糖在自然界中仅存在于哺乳动物的乳汁中，一分子乳糖消化可得一分子葡萄糖和一分子半乳糖。乳糖[lactose]是二糖的一种，分子式是C12H22O11 ，是在哺乳动物乳汁中的双糖，因此而得名。它的分子结构是由一分子葡萄糖和一分子半乳糖缩合形成。味微甜。 工业中从乳清中提取，用于制造婴儿食品、糖果、人造牛奶等。医学上常用作矫味剂。本品为4-O-β-D- 吡喃半乳糖基-D- 葡萄糖一水合物。
乳糖是一种双糖，英文名称为Lactose；由一分子β-D-半乳糖和一分子α-D-葡萄糖在β-1，4-位形成糖苷键相连。分子式C12H22O11，摩尔质量342.3克。有两种端基异构体：α-乳糖和β-乳糖，在水溶液中可互相转化。α-乳糖很容易结合一分子结晶水。
甜度是蔗糖的约六分之一，乳中2-8%的固体成分为乳糖。乳糖为白色的结晶性颗粒或粉末；无臭，味微甜。甜度是蔗糖的15%，而β-乳糖比α-乳糖的甜度大。市场上有多种乳糖供应：无水α-乳糖、α-乳糖一水合物和叫少量的无水β-乳糖。
乳糖在水中易溶，在乙醇、氯仿或乙醚中不溶。乳糖是存在于大多数哺乳动物乳中的天然二糖，由半乳糖和葡萄糖组成。市售的乳糖是由牛乳清生产，乳清是牛奶经提炼出奶酪和酪蛋白后的残留液体。牛奶含4.4%~5.2%的乳糖，而乳糖含量占牛奶中固态物的38%。
乳糖以两种端基差向异构体形式存在，即α型和β型，分别为一水合物和无水物。α-乳糖是由过饱和溶液中在93.5℃以下结晶支撑，而β-乳糖则是在高于这个温度时制备。市售的β-乳糖经滚筒干燥器制得。其他更高β型含量级别的乳糖市场也有供应。 市售的α-乳糖主要是一水合物，但也有另外两种无水α乳糖。市售的无水α-乳糖有吸湿性。不稳定、具有吸湿性的α-乳糖可由特殊干燥技术制得。但正常情况下不用这种原料，也没有供应。 混悬液喷雾干燥和冻干的乳糖中含有无定型或玻璃态乳糖。这种非晶态部分的乳糖可改善喷雾干燥乳糖的可压性。 α-乳糖一水合物也可用特殊的工业化的结晶法制备，这种产品比一般制备的产品在压制性方面有所改进。这种特殊级别的产品用显微镜易于鉴别。其结晶型有菱形、锥形及斧形等；取决于不同的沉淀及结晶法。
【制造方法】1.原料要求以副产品干酷乳清为原料，干物质6.5%、乳糖4.8%、脂肪0.4%、灰分0.05%，酸度1°T。也可采用酸法干酷素乳清或凝乳酸乳清。 2.乳清脱脂：将乳清加热至35℃左右，经奶油分离机分离，使干酷乳清含脂肪为0.4%。
3.乳清蛋白的分离：干酷乳清的滴定酸度为14～20°T，直接加热至90～92℃，然后加入经发酵处理的酸乳清(150～200°T)，使乳清酸度提高30～35°T，再重新加热至90℃，乳清蛋白即可凝固、静止，使乳清和蛋白质分离，也可用压滤机使其分离。
4.乳清浓缩：采用单效或多效浓缩罐，对乳清进行浓缩以除去大部分水分。为防止乳糖焦化，浓缩温度不超过70℃，终了时，浓缩糖液的比重不应低于40°Be′，浓缩度为90～92%，干物质达60～70%，乳糖含量为54～55%。
5. 乳糖结晶：浓缩糖液冷却后进行乳糖结晶，可采用平锅式自然结晶法和带夹层水冷却的结晶机中强制结晶法。平锅式自然结晶法，结晶的最初阶段要进行搅拌，待温度下降到30℃以后，可停止搅拌，结晶时间不少于30小时，强制结晶法可分为快速结晶和缓慢结晶两种，都在带夹层的λ可通入冷水冷却并装有搅拌器的结晶机中完成。已结晶好的糖液，具有良好的、明显的结晶结构，结晶体应为1～2毫米，呈粘稠状。
6.脱除母液与乳糖的洗涤：结晶后的乳糖，利用离心脱水机使乳糖晶体与糖蜜分离，再加入结晶糖量30%的水洗涤乳糖，以除去残存的母液和大部分盐类。经洗涤脱水后的乳糖称为湿糖，其含水量15%以下。为避免洗涤水温度过高而溶解乳糖，洗涤水的温度应低于10℃。
7.乳糖的干燥：可在半沸腾床式干燥机或气流干燥机中进行，干燥机内带有搅拌装置，干燥温度小于80℃，干燥后乳糖呈乳黄色的分散状态，水分小于1～1.5%。也可用微酸来干燥乳糖。
8. 母液的回收：母液中含乳糖约为牛乳糖总量的1/3，内含有蛋白质和盐类。将母液用直接蒸汽加热至沸腾，静置，使蛋白质、盐类等不纯物沉淀，吸上层清净母液，在70℃下进行浓缩，除去大部分水分，使浓度达到42～43°Be′，然后进行结晶、洗涤、干燥，制成粗制乳糖。粗制乳糖的成品率为牛乳总量的 3～4%。粗制乳糖呈淡黄色结晶粉末状，含肿蛋白质(特别是乳白朊含量较多)、灰分等不纯物。用活性炭吸附法精制。
9.粗制乳糖的溶解：在溶糖锅中，于机械搅拌下加入2%活性炭，使乳糖溶解并与活性炭充分混合，用直接蒸汽加热至沸点，浓度为30～31°Be′。再用少许石灰乳调节糖液的pH值至4.6，由于活性炭的作用，吸附了糖液中的色素。
10.压滤：上述混合液通过板杠压滤机，滤出活性炭和被吸附的杂质和蛋白质，得到纯净的糖液，颜色为淡黄色或白色，然后入结晶缸内。
11.结晶：糖液在间隙搅拌下进行自结晶，结晶时间不少于24小时。
12.母液的脱除及洗涤：结晶后的乳糖有明显的结晶体，大小为1～2毫米。结晶后的糖液在离心脱水机中脱除母液，用蒸馏水或经活性炭吸附处理后的水进行洗涤，以除去残存的母液、可溶性蛋白质和盐类等。洗涤水温度在10℃以下。
13.干燥、粉碎和筛选：含水分15%以下的半成品湿糖，可用架盘干燥箱进行干燥，干燥温度应在80℃以下，边干燥边搅拌，避免局部温度过高而产生焦化。然后用万能粉碎机进行粉碎，80目筛筛选，包装。
14. 母液、洗涤水和活性炭中乳糖的回收：精制乳糖的母液和洗涤液中含有较多的乳糖，可浓缩至35～38Be′后再进行结晶。经板杠压滤出的废炭素内，含糖量也很高，可用水使之溶解、压滤。滤液加入母液和洗涤水一起浓缩、结晶。精制乳糖的收得率为牛乳中乳糖含糖量的一半，即2.35%左右。占原料精制乳糖的 68～70%。
药用乳糖制备工艺：
1.备料 按配料量乳糖（食品级）3000kg，称量并复核，配好的原材料附有标志，放
在指定区域，按批分别存放，并有明显标志。
2.溶解 将乳糖（食品级）置清洁溶解罐内，加入纯化水，加热搅拌至完全溶解。 3.压滤 将完全溶解的乳糖溶液用板框压滤机过滤，达到无液滴。
4.结晶 将乳糖溶液移至结晶罐内，在缓慢搅拌下结晶，并将结晶洗涤至无蛋白止
取样测定、收料。其母液回收按照《母液回收乳糖生产工艺规程》操作。
5.干燥 将乳糖结晶投入沸腾干燥床控制温度在80℃～110℃，干燥失重＜1.0%出料，
得乳糖原料。
6.粉碎 将乳糖原料用微粉机组粉碎。
7.分装 将粉碎至规定细度的乳糖按规定的25kg/袋重量装入包装袋内，加盖规格、
批号、生产日期，并放置装袋单。
8.入库 分装好产品及时入待检库，经检验合格后，及时准确地填好产品入库单，将
产品入库
【配伍禁忌】乳糖与伯胺化合物可发生Maillard缩合反应，生成棕色产物。无定型乳糖比晶体乳糖更易发生这种反应。喷雾干燥乳糖含10%无定型物，也有变色倾向。这种棕色反应受碱催化，因此处方中的碱性润滑剂可使这种反应加速。没有胺类存在的情况下，乳糖也可能变为黄棕色，而喷雾干燥乳糖又是最不稳定的，可能由于5-羟甲基-2-糠醛生成。 乳糖与氨基酸、氨茶碱、苯丙胺和赖诺普利有配伍禁忌。
【安全性】乳糖作为口服胶囊剂和片剂的稀释剂广泛应用于药物制剂，也可用于静脉注射剂中。 乳糖的不良反应是其耐受性差，常见于肠道乳糖酶缺乏的人群。这种情况导致乳糖不能被消化，可能出现腹腔痉挛、腹泻、腹胀和肠胃气胀等临床症状。对乳糖可耐受的个体中，小肠乳糖酶将乳糖水解成葡萄糖和半乳糖，随之被小肠吸收。静脉注射给药的乳糖以原形排出体外。初生儿乳糖水平较高，但到儿童幼年迅速下降。在儿童幼年即4~8岁时，可能发生乳糖吸收不良（乳糖缺乏症），不同种族情况多有差异。 乳糖非耐受性症状是由不被吸收乳糖的渗透压的影响引起的，使腔道内水和钠的水平升高，未吸收乳糖到达结肠时，会被结肠微生态军菌群酵解，生成气体，引起下腹部胀痛。 乳糖酶耐受性试验，可通过测量血液葡萄糖浓度和呼气中氢气浓度进行检测。但试验要服用50g剂量乳糖，人们对方法的实用性提出质疑。 低剂量乳糖所产生的不良反应也少，当与其他食物一同服用时，乳糖耐受性增强。事实上，有相当多的人对乳糖吸收不良，但通过与其他事物一同服用，仍能消化正常数量的乳糖，如牛奶中的乳糖，而不会产生有明显的不良反应。 大多数成年人每天食用约25g乳糖（500ml牛奶），不会出现不良反应症状。即使有症状，通常也比较轻微，而且与服用剂量有关。大多数药物制剂中乳糖很少超过每天2g。不太可能发生由口服一般固体制剂中的乳糖引起的严重胃肠道症状的情况。尤其对于从未被诊断为严重乳糖非耐受性的成年人，更是如此。鲜见由于对乳糖的非耐受性而在服用含乳糖的制剂后出现腹泻。 LD50（大鼠，IP）：＞10g/kg LD50（大鼠，口服）：＞10g/kg LD50（大鼠，SC）：＞5g/kg
【应用】乳糖广泛用做片剂和胶囊剂的填充剂或稀释剂，有时也用于冻干产品和婴儿食品配方中。乳糖也用于粉末吸入剂的稀释剂。 市场有各种级别的乳糖供应，如有粒度和流动性不同的物理性质的产品。例如，装胶囊时选择乳糖粒度范围，取决于胶囊填充机器的型号。通常情况下，在片剂湿法制粒以及伴有研磨混合的过程时，宜选择细小粒度级别的乳糖，这样更易于与其他成分混合，也可更有效发挥黏合剂的作用。 其他应用包括：可作为载体/稀释剂应用于吸入剂和冻干制剂。乳糖加至冻干溶液中可增加体积并有助于冻干块状物形成。乳糖也和蔗糖以近1:3的比例混合，用作包糖衣溶液。 从牛奶中制备乳糖的方法于1937年获得专利。喷雾干燥法生产直接压片用乳糖的制备法于1958年获得专利。自此以后，乳糖就一直作为所有现代直接压片用辅料的标准参照物。现在，市场有很多级别的乳糖供应，其中包括无水α-乳糖、α-乳糖一水合物和相对较少用到的β-乳糖。 总体来说，选择何种级别的乳糖要根据开发的药物剂型来定。直接压片用乳糖常常用于含药量较小的偏激，这样可以省去制粒的过程。 比起结晶形乳糖和粉末形乳糖，直接压片用乳糖的流动性和可压性更好，它含有经过特殊处理的、纯的α-乳糖一水合物和少量无定形乳糖。无定形乳糖的作用是改善乳糖的压力/硬度比。另外一些特别生产的直接压片用乳糖不含无定形原料，但可能含玻璃态组成，故对改善可压性造成（不良）影响。直接压片用乳糖也可与微晶纤维素和淀粉混合使用，通常需要片剂润滑剂如0.5%（W/W）硬脂酸镁。在这些制剂中，乳糖的浓度站到65%~85%。如果替换其他直接压片用辅料如预胶化淀粉，喷雾干燥乳糖的用量可更少些
参考文献：
1.【原创】辅料麦芽糊精的制造与应用 2.片剂的常用辅料
https://www.ouryao.com/forum.php?mod=viewthread&tid=54039&fromuid=25184
(出处: 蒲公英 - 制药技术的传播者 GMP理论的实践者)
3.几种常用辅料的配伍禁忌
https://www.ouryao.com/forum.php?mod=viewthread&tid=54977&fromuid=25184
(出处: 蒲公英 - 制药技术的传播者 GMP理论的实践者)
4.【怎么破】（附破解原研处方好方法）溶出总是比原研快
https://www.ouryao.com/forum.php?mod=viewthread&tid=305857&fromuid=25184
(出处: 蒲公英 - 制药技术的传播者 GMP理论的实践者)
5.【原创】仿制药原研处方查询方法
https://www.ouryao.com/forum.php?mod=viewthread&tid=302061&fromuid=25184
(出处: 蒲公英 - 制药技术的传播者 GMP理论的实践者)
6.【谁是真的】盐酸普拉克索片原研处方一致性评价
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(出处: 蒲公英 - 制药技术的传播者 GMP理论的实践者)
7.【原创】基药布洛芬仿制药一致性评价最全参考资料
https://www.ouryao.com/forum.php?mod=viewthread&tid=305876&fromuid=25184
(出处: 蒲公英 - 制药技术的传播者 GMP理论的实践者)
8.乳糖工艺规程2005版
https://www.ouryao.com/forum.php?mod=viewthread&tid=138223&fromuid=25184
(出处: 蒲公英 - 制药技术的传播者 GMP理论的实践者)
乳糖的工艺流程
https://www.ouryao.com/forum.php?mod=viewthread&tid=101013&fromuid=25184
(出处: 蒲公英 - 制药技术的传播者 GMP理论的实践者)
乳糖(一水-无水-直压)在制药中的应用.doc
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发表于 2016-7-1 12:00:00
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