专用生产线的清洁验证，让我们来用风险来量量该怎么做！！

May0509

        引子

专用生产线的清洁验证，对于这个问题大多数企业都会感到比较困惑，因为我们现有的清洁验证的指南文件基本都是针对多产品共线生产的情况，比如APIC的2014年更新的清洁验证指南、PDA TR29、ISPE的技术指南基于风险的药品生产等，其中提到关于清洁后残留限度的计算都是考虑上一产品在下一产品的残留的风险，然而对于专用生产线的清洁验证残留限度，其实并没有明确的指导文件。现在大多数企业在对专用生产线进行清洁验证的时候通常参照了多产品共线生产的一些技术指南或者是图省事儿采用了比较严格的残留限度指标，比如用水清洁的情况下使用与清洁用水空白对照对比的方法，采用TOC和/或电导率等非专属性的方法来分析。

        法规的困惑

        最近有朋友与小编交流了一个中国2010版GMP《确认与验证》附录中一个条款的内容：“第四十九条  如无法采用清洁验证的方式来评价设备清洁效果，则产品应当采用专用设备生产。”他的意思是既然这一条说了如果无法采用清洁验证的方式来评价设备清洁效果，则产品应当采用专用设备生产。那么是否可以反过来理解，使用专用设备生产的是否就可以不用做清洁验证？？之所以会有这种困惑，其实主要还是因为目前没有明确的关于专用生产线的清洁验证该怎么做的指导文件。

        清洁的目的

        要搞清楚专用生产线的清洁验证是否需要做或者做法，首先我们要搞清楚清洁的目的。设备清洁的目的主要是为了去除污染物，规避污染和交叉污染的风险。这里的污染可以是化学的、物理的或生物的。比如化学残留物、物理残留物、微生物残留物等等。

        清洁验证的目的

       清洁验证的目的主要是为了验证或确认清洁方法是否有效。理论上讲只要是有具体的清洁方法就需要验证或确认，不存在是够需要验证只存在验证的范围和程度问题。

        专用生产线什么时候需要做清洁验证？

        基于风险考虑：专用生产线由于不存在与其他产品的残留物的交叉污染，所以我们可以不用考虑交叉污染的风险，我们只需要考虑污染风险。污染的风险对于不同类型的产品也不尽相同。污染物比如外来残留物（非其他产品）对于所有产品类型是通用的，是否需要针对外来物质进行清洁验证取决于生产设备的密闭程度及在清洁过程中是否会引入外来物质，比如非生产用的清洁剂。另一类外来残留是微生物或内毒素，是否针对其进行清洁验证取决于生产设备生产的产品或中间产品或中间体的相应的质量要求，如果没有这方面的要求，则不需要进行验证。最后需要考虑的是产品工艺产生的残留物对在该生产设备上生产的产品或中间产品或中间体的质量的影响，比如残留物是否会导致产品的某些杂质（一般是降解杂质或副产物）升高，如果批间存在显著影响，首先批间清洁可能是必须的，再者可能还需要对批间清洁的效果进行确认。如果批间不存在显著影响，如果不需要考虑微生物或内毒素，则批间清洁甚至都不是必须的，可以采用多批清洁的方法，但是对于多批生产后清洁的累积杂质效应需要进行验证。

    专用生产线如何进行清洁验证？

    接着上面的进行分析，首先我们还是要用风险来衡量下，我们清洁的目的到底是为了什么？？在此列举一下：

1、为了降低外来残留物的量。注意这里使用的是降低而不是去除。在这种情况下，我们需要考虑我们的专用生产线中可能会有哪些外来残留物，来自于哪里？对于专用生产线，通常来自于环境或设备本身。弄清楚了外来残留物后我们就需要具体分析一下这些外来残留物对于我们生产线上生产的产品或中间产品或中间体的质量影响，我们通过什么方式来避免外来物质进入我们的生产设备或生产物料中，比如使用密闭系统，比如使用空调净化系统等，如果这些方式可以有效地降低外来物质的残留风险，那么在这种情况下，清洁相对来说就不是最关键的，清洁的风险相对就较低，即可以考虑不对外来物质的残留风险进行清洁的有效性的确认。

2、为了降低微生物残留或内毒素指标。如果明确了需要通过清洁的方式来降低微生物残留或保证内毒素合格，则需要通过对清洁后的微生物残留或内毒素指标来对清洁方法进行验证。微生物残留或内毒素残留指标可以通过在该专用设备上生产的产品的相应质量指标来反推出该专用设备与工艺物料接触表面允许的最大的微生物负荷或内毒素负荷。

3、为了降低残留物对该设备中生产的下批次产品的杂质限度的影响；这种情况下通常需要两个方面，一方面是清洁剂是否有影响，另一方面需要考虑产品生产过程中的物料及其降解产物、副产物对产品质量的影响。在设定残留限度时可以使用反推的方法，但由于残留物本身通常量比较少，计算出的限度可能会很高，所以通过计算大部分情况实际是不需要制定详细的残留限度指标的。当然这个需要比较比较详尽的风险推导的过程。当然要注意的是这个过程需要研发数据和历史数据的充分支持。

     专用生产线的清洁验证可以考虑的方式

    专用生产线的清洁验证本质上其实并不同于多产品共线的生产线，要真正梳理清楚专用生产线的清洁验证，明确两者的区别至关重要。从风险的角度考虑，专用生产线的清洁风险远远小于多产品共线生产线的清洁风险。原因在于多产品共线生产时，来自于另一产品的残留物很难体现在下一产品的质量标准中，主要原因是产品的一些专属性的分析方法和质量指标通常只对本产品有效，对其他产品可能就会存在无法检出的情况。从风险三要素来考虑就是可检测性很低，所以相对而言风险就很高。这也是为什么GMP对于多产品共线生产的清洁验证给予非常高的重视的根本原因。历史上很多著名的药害事故也源于此。

       明确了这一点后，我们在做专用生产线的清洁验证时也可以考虑采用比多产品共线生产线清洁验证较为简洁的方式。在这里推荐两种方式：

       方式一：对于需要批间清洁，可以考虑将清洁作为工艺的一部分在工艺验证中进行验证；

      方式二：如果不是批间清洁的或者无法将清洁作为工艺的一部分的，可以考虑单独验证。  

    为何要用风险这把尺子来量专用生产线的清洁验证？？

    目前在很多企业都存在专用生产线清洁验证过度的问题，主要问题就在于没有理清楚专用生产线的清洁风险在哪里，生搬硬套了本来适用于多产品共线生产清洁验证的一些指南文件。  一个典型的例子是曾经有人与小编交流：如何确定专线生产线残留物的毒性？很遗憾，小编给他的答案是不需要去确定，因为理论上讲，专用生产线中可能残留到产品中的杂质都是应该被研究过的，如果没有被研究过，那就是本身工艺研究不充分，基于此，专用生产线中残留在设备上后又进入产品的任何杂质都应该在质量标准中有体现，也就是说这些残留物最终在产品中不能超过产品的质量标准限度。那么这些残留物的限度该如何定？？是否需要定？这个就需要从风险的角度来衡量。如何衡量，还是可以从风险三要素入手：严重程度需要考虑残留物与产品质量标准中对应的杂质的关系来确定，清洁后残留到产品中导致产品质量标准中杂质超标或超趋势的概率有多大，残留物的量通过什么方式可以被检测出，检测可以是直接的，比如直接检测清洗水中的残留物的量，比如目测，也可以是间接的，比如通过该设备生产的产品或中间体或中间产品的检测结果来间接反映等。通过综合考虑这三方面的因素就可以明确是否需要定残留物的限度，使用什么样的检测手段来检测。

     后记

       不知是否有朋友仔细对专用生产线的清洁验证进行过风险评估，如果经过了详细的评估，结果如果不出小编意外的话，最终的结论可能是根本就不需要进行验证或者只是需要很简单的检测即可，比如目测，检测下微生物限度、无菌或内毒素等指标。也许这又会成为”风险管理就是一个美丽的谎言的“的经典案例了，因为我们通过风险评估把我们都头痛的专用生产线的清洁验证给评估出来不用做了，也就是为不做这类清洁验证找到了一个美丽的理由。但是小编在这里要说的是，与其做不到去作假稀里糊涂的死，还不如这样清清白白将本来就不合理的GMP活动摒弃，使用风险这把尺子重新衡量下后采用比较合理的方式来替代原来不合理的方式。如果大家还不能充分认识到这一点，也许未来某些GMP活动就终将是一条死路。不基于风险去梳理，那要走那条路呢？？生搬硬套、拍脑袋、作假的时代终将过去，迎接我们的必将是更加理性和残酷的现实！！

以上内容转自网络~

friendly521

好像只是确定用不用验证残留的区别？做个评估，然后做清洁验证，不过目前还不知道用擦拭法和淋洗水法不能验证的设备，请指教。

glm1024

然而很多检查员依然要求专线的清洁验证

syhorchid

谢谢分享

qianhefei

谢谢分享，学习了

zaa2007

风险评估本省受到人员知识面的影响较大，是仁者见仁智者见智，对于专线的清洁验证，可以只做微生物的残留，也可以做化学残留。但当GMP检查时有专家要求做化学残留而企业为进行时，这个风险就打了，所以才照成了现在的企业专线生产也做的和共线生产一样复杂了。这很大一部分的原因是专家的水平太低！

lhqboy

清洁的目的是看清洁效果。
清洁验证的目的是证明清洁方法的有效性。
专用生产线的清洁不涉及交叉污染，但需要验证清洁周期。
如何进行清洁验证请学习03版验证指南。
风险评估确定验证程度和范伟

shyboy520

1、使用专用设备生产的是否就可以不用做清洁验证?
肯定要做，做的程度、频次、清洁方法均需要降低到可接受风险；
2、我们可以不用考虑交叉污染的风险？
  即使专线生产，同样可能存在交叉污染的问题。一台设备可能工艺第一步用到，第三步还用到。
3、本文所讲解的过程就是风险分析的过程。写的太复杂，晕乎了
4、风险评估是重要，但是评估的过程就在于人了，人分析过程就失去的标准，如何把握过标准，是人们应该考虑的问题。

冷血无情

似乎如此好贴也就这么沉下来了，有必要喊老大过来蒲公英推一下@蒲公英 。
接下来是我认为：
1、专线生产做不做清洁验证？我的答案也是做。清洁验证不是简单的活性残留验证。
2、专线生产的清洁验证做什么？我考虑，至少应包括目检，微生物检查，清洁效期，脏设备保留时间能做的话当然更好
3、风险分析？的确，这就是一个美丽的神话，不提，也罢
4、活性残留需不需要做？本答案暂且延后。
5、清洁的目的？我同意楼主的看法，但是还想加一句，清洁有楼主所说的一个最终目的，有两个分散目的：1，把设备清洁干净；2，不造成污染和交叉污染。通常，专用设备不存在2所说的问题，至于8楼所说的2号问题，那还是同一API，交叉污染通常很少考虑过非API的污染吧。那么清洁的另一个目的，设备清洁干净了么？目检是一个方面，且目前欧美对于专用设备主要也是连续生产一段时间后清洁，目检，但是，目检的极限约是4μg/cm2，我个人认为应该有一个限度来支持这个清洁活性残留限度。至于这个限度，可以考虑三个活性限度计算方法中居中或者最不严格的那一个（当然，前提是这个限度比目检严格），另外，限度计算的时候似乎可以忽略各自的安全因子了的。同时也是我对4的答案

jkchenly

看GMP检查专员个人的素养，专用设备清洁验证，没有形成活性物前要不要验证？按理论要求，考虑降解产物、微生物、内毒素，但降解产物的毒性怎么评估？检测方法怎么建立？说起来也复杂。实际要做到什么程度，企业是最清楚的，不需要检查管讲太多，现实呢？

蒲公英

冷血无情 发表于 2016-1-25 08:52
似乎如此好贴也就这么沉下来了，有必要喊老大过来蒲公英推一下@蒲公英 。
接下来是我认为：
1、专线生产 ...

做不做，怎么做，是根据药品风险等级决定的，我一直认为：做药跟做饭做菜是一样的，对于很多药品，对于残留，应该换个思路：就是有点儿残留又能怎么样？就是有点儿微生物又能怎么样？现在很多讨论都太追求极致了，无菌的思路影响太多人
本文，我微信推推，大家可以多讨论讨论

指路的

清洁验证

laogai

资料不错，谢谢楼主分享了。

zgz0713

这个话题还是希望更多的人能发表下意见，专用设备清洁验证肯定要做，但对于接受标准比较难确定。比如是一条非共线的生物制品制剂生产线，蛋白很容易降解，在确定残留限度的时候肯定要考虑，但这又没法采用专属性的设备检测，只能选择TOC法，但接受标准如何确定，按注水标准？

beiwei5du

shyboy520 发表于 2016-1-24 14:41
1、使用专用设备生产的是否就可以不用做清洁验证?
肯定要做，做的程度、频次、清洁方法均需要降低到可接 ...

第二种概念应该是multi-use的概念。

beiwei5du

确实，关于限度的测定真不知道如何思路去定，又看：http://zhuyujiao1972.blog.163.co ... 472720156425948403/，专用设备的目标化学残留物一般不会选取生产产品，那么选取产品降解产物（开发研究）或产品质量标准中的杂质。那么这样是否可以通过单杂或总杂的限度反推确定残留限度。搞不懂啊！是否有案例可讲一讲？？

Should acceptance criteria for residues be defined for dedicated equipment?

Yes. Regardless of whether equipment is dedicated or not, it is expected that acceptance criteria for residues be defined and that the equipment be cleaned at appropriate intervals to prevent build-up and carry-over of contaminants. Intervals can be based on number of batches, product change-over, time, etc. [ICH Q7, Sections 5.22, 5.23, 5.24, 5.25, 8.50]. Cleaning intervals and acceptance criteria should be established based on an understanding of the process/reactions/degradation, taking into account solubility, potency, toxicity, etc. Establishment of acceptance criteria does not necessarily imply sampling and testing after every cleaning. Visual inspection of equipment for cleanliness is an expectation of [ICH Q7, Section 5.21]. Where validation data has confirmed effective cleaning, cleaning procedures should be monitored at appropriate intervals [ICH Q7, Section 12.76].

715836878

深度好文，值得推荐。

zyl20030605

我也有同样的困惑呀！不清洁会造成批次间的污染，所以要做，还要做验证。具体残留量限度也是众说纷纭呀，请教各位老师了！抱拳！

zlr1779

我还有一个问题是如果整条API专用生产线都是用的有机溶剂，清洁也是用反应过程使用的有机溶剂清洁（无水），那我是否还要做微生物检测？

给我往死里整

一样困惑中