【微原创】仿制药一致性，国产辅料你能行吗？

农夫山

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【讨论】大话药用辅料——您独爱哪一种？
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由于可能在不同方面影响药品质量，在仿制药质量一致性评价中，药用辅料也越来


越受到医药行业的重视。【参看二楼】因此，有人说仿制药一致性评价开展，药用辅料会迎来春


天。【参看三楼】








但是原研药所用的辅料大都来自欧美等发达国家。经过一致性评价的检验，如果能


用国产辅料代替，相信生产商也都希望能够就地采购。但国产辅料与国外的药用辅


料还是有一定的差距。




大家想：国产辅料与进口辅料能一致吗？


除了原料药质量，处方工艺的差异，制剂设备的不同，仿制药质量一致性评价工作


很多都是药用辅料问题。而在这次仿制药质量一致性评价过程中，国产药用辅料能


否达到4条溶出曲线的标准，采用国产辅料的仿制药能否与原研药的生物利用度等


效。也许，仿制药质量一致性评价会逼着国产药用辅料企业提高质量。【参看四楼


】




国产药用辅料你能行吗？

农夫山

辅料对口服药物在胃肠吸收的影响
发表时间：2013-1-25   来源：《中外健康文摘》2012年第44期供稿   作者：朱清华1 陈晓梅2
[导读] 介绍药用辅料通过增加药物在胃肠道的溶解性能及作为肠道P-gp药泵的抑制剂对药物在胃肠道吸收的影响。
朱清华1 陈晓梅2（1湖北省京山县第四人民医院 荆门市 431899;2湖北省京山县中医院 荆门市 431899）
【中图分类号】R 【文献标识码】 【文章编号】1672-5085（2012）44-0113-03
【摘要】目的 介绍药用辅料通过增加药物在胃肠道的溶解性能及作为肠道P-gp药泵的抑制剂对药物在胃肠道吸收的影响。对研究和评估药物的药代动力学实验数据，降低辅料对药物的潜在影响提供参考。方法：查阅相关文献了解辅料在药剂学中的应用状况及研究现状，对其进行整理和归纳。结果：不同的制剂应根据不同的要求选择合适的药用辅料及用量，不同的用量对改变药物在胃肠道的渗透性能或干扰酶转运体活性的作用也不同。
【关键词】药用辅料；口服制剂；胃肠吸收
        1.概述
        口服给药是临床常用的给药途径，药物透过胃肠道细胞膜进入体循环是口服给药发挥疗效的前提。由于胃肠道的生理环境、药物的理化性质等原因，一些药物在胃肠道溶解度低或受到P-糖蛋白（P-gp）的影响，生物利用度降低。研究发现添加某些辅料，可以增加口服药物在胃肠道的溶解度，也可以作为P-gp药泵的抑制剂从而增加口服制剂在小肠部位的吸收。
        2.辅料对药物在胃肠吸收的影响
        2.1 DMSO
        二甲基亚砜(DMSO)被誉为“万能溶剂”。Passananti等人用水杨酸、磺胺与华法林的实验验证了DMSO对口服吸收制剂的影响[1]。水杨酸或磺胺在血浆中浓度或t1/2无显著差异；在华法林实验中，观察到药时曲线发生了变化：通过增加DMSO剂量，起初血药浓度很低，十分钟后血药浓度显著增加。作者认为这是由于DMSO增加胃液pH值，导致胃排空时间的改变，从而使血药浓度随着DMSO的加入而显著提高，但华法林的t1/2却没有显著变化。但Pestel等报道：当DMSO浓度达到1000mg/kg时对胃排空几乎没有影响，但这个剂量会表现出肠道转运[2]。
        2.2高分子聚合物类的影响
        2.2.1聚乙二醇系列
        PEG毒性小，在胃肠道内易于吸收，不干扰药物的含量分析。近年发现大分子量固体PEG与小分子量液体PEG按比例混合后可作为难溶药物的助溶剂，能显著地增加药物的溶出速率，从而提高药物的生物利用度，尤其分子量300~6000之间的在药剂中广泛使用。据报道，PEG曾被用作制剂的附加剂，但往往因与药物有相互作用或增加粘稠度，从而影响药物在胃肠道的吸收速率，如PEG400与苯巴比妥制成复合物后，溶解速度比苯巴比妥本身更小，用大鼠外翻肠囊法做的药物体外吸收实验中也发现复合物的吸收速度较小。也有报道称PEG400可作为助溶剂对胃肠转运具有加速作用而且对药物在人体内的吸收具有调节作用[3]。大鼠空肠实验证明：PEG400在l%以上的浓度时能作为位于小肠上皮细胞顶端的跨膜蛋白P-gp的辅料抑制剂，通过抑制小肠上皮细胞的药物外排至肠腔，从而增加药物在小肠上皮细胞的吸收[4、5]。PEG的浓度和药物在胃肠吸收状况密切相关。近年报道的20%的PEG300在单层Caco2细胞和mdr1基因转染的Madin Darby狗肾细胞中几乎能完全抑制P-gp的活性，减少P-gp底物外排[6]；15%~20%PEG300在单层Caco2细胞实验中能浓度依赖性地增加紫杉醇AP-BL方向的转运并减少BL-AP方向的转运[7]；1%~20%PEG400能通过浓度依赖性地抑制P-gp，减少地高辛浆膜－黏膜（S-M）方向的转运[4]。
        2.2.2聚乙二醇硬脂酸酯类
        聚乙二醇硬脂酸酯根据聚合物单体数量不同有EGMs、EGDS、DEGMS、DEGDS、PEG400MS、PEG400DS、PEG6000DS等，聚乙二醇硬脂酸酯类被证明能够提高溶解性差的药物的口服吸收。文献报道：处方为聚乙二醇硬脂酸酯15，LabrafilM2125Cs和油酸时，环孢菌素能够产生两倍的口服吸收效率，Cmax和AUC分别提高l.6倍和1.7倍，而t1/2和Tmax并没有改变。作者认为是提高了环孢菌素在肠液里的溶解性，虽然CYP3A和P-gp的抑制也可能有一部分作用[8]。Bittner等研究了聚乙二醇硬脂酸酯对秋水仙碱的口服吸收的影响。相比较盐溶液，当药物用10%的聚乙二醇硬脂酸酯溶液时，AUC和Cmax分别提高4倍和3.8倍，CL/F降低了3.6倍。由于秋水仙碱的较高水溶性，这种影响不能完全认为是聚乙二醇硬脂酸酯提高了药物在肠液中的溶解性。也有可能是P-gp和(或)CYP450的抑制作用。作者认为CYP450的抑制作用可能是这种情况下提高吸收的主要原因，因为秋水仙碱主要在肠道内吸收，CYP450的浓度高，而P-gp的浓度低[9]。Cornaire等报道了聚乙二醇硬脂酸酯15能显著提高异羟基洋地黄毒苷的肠道吸收。在浓度分别为0.05%、0.1%和0.5%时，在肠道的渗透率分别提高了2.2、1.8和2.4倍 [10]。
        2.2.3聚氧乙基蓖麻油
        聚氧乙基蓖麻油，又名蓖麻油聚氧乙烯醚，常作为水不溶性药物或其他脂溶性药物的增溶剂和乳化剂应用于半固体及液体制剂中。在异羟基洋地黄毒苷的动物实验证明，由于P-gp和CYP3A在小肠上皮细胞对药物的吸收有抑制作用，聚氧乙基蓖麻油EL作为其辅料抑制剂从而能够增加沉积在小肠中药物的浓度，即增加药物的口服吸收[11、12]。 聚氧乙基蓖麻油RH40也被报道了能提高异羟基洋地黄毒苷在人体内的吸收，这归咎于肠内P-gp被聚氧乙基蓖麻油RH40所抑制[12]。Martin-Facklam等报道了聚氧乙基蓖麻油EL提高P-gp和CYP3A抑制剂沙奎那韦在人体内的口服吸收[13]。聚氧乙基蓖麻油能够降低紫杉醇的口服吸收[14]。近来也有研究发现在离体人鼠小肠实验中，黏膜侧的聚氧乙烯35蓖麻油(Cremophor EL)可以浓度依赖性地减少地高辛S-M方向的转运，增加M-S方向的转运[15]。
        2.3β-环糊精衍生物
        β-环糊精能与多种药物形成包合物以增大药物的稳定性，防止药物氧化和分解，提高难溶药物的溶解度和生物利用度，其衍生物被广泛用于药剂学领域。文献报道：β-环糊精浓度依赖性地增加了罗丹明123和他克莫司在单层Caco2细胞中的吸收，同时研究表明DM-β-CyD增加他克莫司生物利用度的机制除增溶作用外，还与抑制小肠上皮细胞P-gp作用有关[16]。作者认为β-环糊精衍生物主要通过脱胆固醇作用破坏此环境而抑制P-gp对药物在小肠吸收段的外排作用，从而增加药物的生物利用度。还有羟丙基-β-环糊精也被广泛使用，地高辛为强心苷类抗慢性心功能不全药物，其在水中不溶，是P-gp的底物。作者选择性地用地高辛为模型药物，采用大鼠离体外翻肠法研究其在不同质量浓度HPCD溶液中穿透小肠黏膜的能力，探讨HPCD对药物透过小肠黏膜的影响。从地高辛在含有不同浓度HPCD的小肠营养液中透过肠黏膜的实验结果得出，随着HPCD质量浓度的增加，相同质量浓度地高辛的小肠透过量逐渐减少，并且地高辛透过小肠黏膜的速度下降[17]。也有文献得出结论：HPCD对地高辛的小肠吸收有抑制作用，随着HPCD质量浓度的增加，地高辛的小肠通透性降低；HPCD为P-gp抑制剂，地高辛与HPCD形成的包合物在溶液中存在着快速的包合－解离的平衡过程；地高辛-HPCD包合物也能透过小肠黏膜[18、19]。
        另有报道，在小鼠实验中发现阿苯哒唑及其代谢物当采用HP-β-CD包合技术时比用羧甲基纤维素为辅料其AUC和Cmax值都明显增加。


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作者认为药物用环糊精包合可以增加药物的溶解度，从而影响药物在体内的生物学效应。还有报道HP-β-CD并不影响异羟基洋地黄毒苷在兔子或人体中的吸收。相比较片剂，当药物以液体形式被包封在2%HP-β-CD中，在AUC和Cmax方面并没有显著的差异[19]。Pestel等报道了HP-β-CD和HP-γ-CD都能够在小鼠肠道内慢慢通过，但是仅HP-γ-CD抑制胃排空。这些影响表明环糊精能够影响共混药物的口服吸收[20]。
        3.小结：
        本文综述了一些药用辅料对口服制剂在胃肠道生理环境下的影响。研究表明：药物不同，辅料在制剂中的作用也不可一概而论，在不同的制剂中需要根据不同的要求选择适当的辅料类型及用量，不同的用量对改变药物在胃肠道的渗透性能或者是干扰酶转运体活性的作用也不同。因此，对很多辅料在制剂中的性能需要进行反复的实验，从而熟悉辅料的性质，提高药物的疗效。
参 考 文 献
[l]GT.Passanati, C.A. Shvely，E.S.Vesell, Orally administered dimethyl sulfoxide and its effects on blood concentrations of salicylic acid, sulfanilamide and warfarin， Ann.N.Y. Acad. Sci.243(1975)311-316.
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[3]Julh.D.R.,Schulze，Erin E. Peters，Ann W.Vickers，J，Scott Staton, Mark D. Coffin， Gary E. Parsons，Abdul W. Bastic， Excipient effects on gastrointestinal transit and drug absorption in beagle dogs. Int.J. Pharm.300(2005)67-75.
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[6]Hugger E.D.，Novak， B.L.，Burton， P.S.，et a1.A comparison of commonly used polyethoxylated pharmaceutical excipients on their ability to inhibit P-glycoprotein activity in vitro. J. Pharm. Sci， 2002,91:1991-2002.
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[10] G. Cornaire，J.F. Woodley，G. Houin. Impact of excipients On the absorption of P-glycoprotein substrates in vitro and in vivo，Int.J.Pharm.278(2004)119-131.
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[14]H.A.Barde1meijer,M.Ouwehand,M.M.Malingre,J.H.Schellen,O.van Tellingen.Entrapment by Cremophor EL decreases the absorption of paclitaxel from the gut. Cancer Chemother. Pharmacol.49(2002)119-125.
[15] K. Katneni， S.A.Charman，C.J. Porter. Impact of cremophor EL and polysorbate 280 on digoxin permeability across rat jejunum: delineation of thermodynamic and transporter re1ated events using the reciprocal permeabi1ity approach. J. Pharm.Sci， 2007，96:280-293.
[16] H. Arima ， K.Yunomae， F.Hirayama，et al. Contribution of P-glycoprotein to the enhancing effects of dimethyl-beta-cyclodextrin on oral bioavailabi1ity of tacrolimus. J. Pharmacol Exp Ther，2001，297: 547-555.
[17] C. Gilles， W. John. Impact of excipients on the absorption of P-glycoproteins substrates in vitro and in vivo. Int. J. Pharm.2004，278:119-131.
[18]于大海，刘晓红，苏家妍，王金铃，何仲贵. 羟丙基-β-环糊精对地高辛透过大鼠小肠黏膜的影响.沈阳药科大学学报，2009，2: 138-140.
[19] Z. He,T. Zhang,R.Zhang. Effect of hydroxypropyl-beta-cyclodextrin on pharmacokinetics of digoxin in rabbits and humans,Pharlmazie,59(2004)200-202.
[20] S.Peste1, H.J.Martin, GM.Maier, B.Guth.Effect of commonly used vehicles on gastrointestinal, renal, and liver function in rats.J.Pharmco1.Toxicol.Methods 54(2006)200-214.

农夫山

仿制药一致性评价开展辅料药迎来春天
发布时间：4个月前  
zyzhan导读：美国近期公布的数据显示，随着仿制药的使用率持续走高，过去数十年间，仿制药的使用为美国节省了1万多亿美元的医疗开支。美国仿制药协会今年的报告指出，2011年全年，仿制药为美国节省下高达1930亿美元的医疗开支，较2010年的1580亿美元更增加节省22%.而2002年仿制药为美国节省的医疗开支总额为600亿美元，不足2011年节省总额的三分之一。

基于目前新药研发的基础和实力，通用名药即仿制药在今后相当长的时期内仍将是我国医药卫生体系的支撑和基本保障，而随着人口老龄化、城镇化加速以及医保体系的不断健全，作为医保品种核心的仿制药在整体用药中的比例会进一步提高。



专利到期将释放巨大的仿制药市场。统计数据表明，到2015年，将有1600亿美元规模的药品专利到期，2015年全球药品消费量将达1.1万亿美元，其中仿制药至少占60%~70%的市场份额。2011年之后最畅销的生物药专利将逐步到期，2014~2015年间仿制药潜在的机会将达到峰值。



与此同时，由于可能在不同方面影响药品质量，在仿制药质量一致性评价中，药用辅料也越来越受到医药行业的重视。



目前，原研药所用的辅料大都来自欧美等发达国家。经过一致性评价的检验，如果能用国产辅料代替，相信生产商也都希望能够就地采购。通过近十年来的努力，国产辅料特别是国内有一定规模和品牌影响的辅料企业的产品与国外的药用辅料已经没有多少差距，关键是要做好供需双方的充分沟通工作，解决产品适应性问题，这方面已经有很典型的案例。



事实上，除了原料药、工艺等方面的问题，仿制药质量一致性评价工作很多都是辅料问题。而在这次仿制药质量一致性评价过程中，国产药用辅料能否达到4条溶出曲线的标准，无论是制药企业还是药辅企业都十分关注。”

农夫山

2013年12月31日，中检院下属的仿制药质量一致性评价工作办公室（下简称办公室）发布了《口服固体制剂参比制剂确立原则》、《普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则》两个草案，并公开征求意见；同时颁布了美托洛尔、盐酸氨溴索等5个品种的溶出曲线一致性评价方法（截止2014-02-21）。之前有发牢骚谈及，在“物质基础和技术”尚未健全前开展仿制药质量一致性评价，对制剂企业是个严重的挑战和负担；挑战源于企业的综合素质要跟的上仿制药质量的提高以及提高质量带来的研发、工艺、GMP等一类变更，而负担则来源于许多本不不是制剂企业所需承担或主要承担的工作，比如辅料的质量及控制。
业内对药用辅料的规范管理的呼声早已不是一天两天了，早起的统一文号管理，到后期的DMF备案管理；而同时，由辅料引起的药害事件也不是一件两件了，齐二药、毒胶囊都是由于辅料的质量低下以及监管不力造成的。2005年7月CFDA曾以征求意见稿颁布了《药物辅料管理办法》，之后不了了之；在2006年，SFDA颁布了《药用辅料生产质量管理规范》，作为强制性的法规对药用辅料生产进行约束，可是执行落后，声音渐行渐远；至2012年4月，毒胶囊事件发生，随后，国家局于2012年8月出台了《加强药用辅料监督管理的有关规定》，以文件通知的形式进一步加强了辅料管理，提出“按风险控制管理的双轨制”的监管理念。其依据是依据《中华人民共和国药品管理法》及其实施条例、《国务院关于加强食品等产品安全监督管理的特别规定》、《药品注册管理办法》、《药品生产质量管理规范》等，唯独没有提及征求意见搞的《药物辅料管理办法》和2006年3月印发的《药用辅料生产质量管理规范》，也没有类似的局令出台。对辅料管理的落后可见一斑。时至今日，“仿制药质量一致性评价”工作虽尚未全面展开，但是不管你企业和管理部门愿不愿意看到、愿不愿意遇到，辅料的种类、来源、质量都会影响到仿制药的质量，尤其是影响到口服固体制剂溶出度和生物等效性的关键因素，是困扰我们管理部门、审评部门和企业工作的一大难题。
1、药用辅料的管理尚未有规范、系统的法规
在2010年药典附录，新增了“药用辅料”这一章节，并进行了定义：“药物辅料系指生产药品和调配处方时使用的赋形剂和附加剂；是除了活性成分外，在安全性方面已进行了合理的评估，且包含在药物制剂中的物质”。此辅料仅仅涉及制剂，却造成了很大一部分管理的盲区：原料药的起始物、原料药的中间体、中药材、中药炮制品、中药提取物等等等等算做辅料么，如何管理和进行质量控制。在国食药监办[2012]212号《加强药用辅料监督管理的有关规定》的文件中，提到“双轨制”，即药用辅料实施分类管理：对新的药用辅料和安全风险较高的药用辅料实行许可管理，即生产企业应取得《药品生产许可证》，品种必须获得注册许可；对其他辅料实行备案管理，即生产企业及其产品进行备案。其种类目录分批公告。可是到今天，也没见此工作继续下去，实施文号和实施备案的辅料目录一直没有现身，使得企业就是想推进所使用辅料的管理规范，也申报无门。药用辅料的管理尚未有规范、系统的法律法规，造成企业，尤其是制剂企业对所使用“辅料”是否是“药用辅料”，是否合规都倍感模糊。
2、制剂企业使用的辅料来源混乱
制剂企业所使用的辅料来源可谓是五花八门，有使用有批准文号的，有使用进口无文号的，有使用食品级的，有使用化工级的，还有使用化妆品级别的，有注射剂企业使用的“注射剂用药物辅料（中国药典2010年版附录2）”的，也有不使用“注射剂用药物辅料”的.....仅仅是所谓的“级别”就不下几种，让人眼花缭乱，无从选择，就更别说类似辅料的分类使用了，仅淀粉就有（原）淀粉、环糊精淀粉、预交化淀粉等等。这些辅料的使用是否“合法”，是否符合相关管理部门的要求，在非技术的“证明性文件”里都是模糊的定义和管理的，多是出现在指导原则和电子刊物里，而非管理法规和文件里，以至很多同行，都会对自己制剂所使用的辅料，尤其是没有文号的进口辅料的合法性进行质疑，很是头疼。
3、药物辅料质量标准来源复杂、水平低下
因为历史原因、辅料的分类管理模糊混乱等因素的影响，我国药物辅料的质量标准嘈杂且混乱不堪。就据我的知识范围内，药物辅料存在着药典标准（2010年版）、部颁标准、地方标准、USP/EP/JP标准、企业标准、国标/食品/化工标准等一系列的标准，且水平高低层级不平，有着极大的区别。有着法律效力的药典2010年版本，辅料标准大概120左右，而USP/NF草草的数下，也有近几百个（600个+）辅料标准，现有的辅料标准体系无法满足企业的实际需求。至于标准水平就不用提了，那些USP/EP辅料所测定的杂质，很多都是我们闻所未闻的，控制的方法也多是较为先进控制方法，如液-质连用，ICP-MS等。更别说还有一直困扰我的所谓“注射用药用辅料”到底该设计一个什么样的质量概况才能符合监管的需要。我国药用辅料质量的低下，直接影响到制剂企业的药物制剂的工艺的稳定性，药品制剂的质量和溶出度，生物等效性。
4、对辅料生产企业的监管能力低下
辅料生产企业的监管应该是药品制剂企业的审计和药监部门的监督检查双重监管，本该比制剂企业的单方检查更为严密。国外对药用辅料的监管采用的是DMF管理，同时关注用户审计、GMP以及药品注册过程中对辅料的监管等，并且大多数正在使用的辅料都收载于现行版本的药典中。我国监管部门目前来看工作繁重，任务不断，无暇顾及辅料企业；而制剂企业更是没有法律法规赋予其对辅料企业的审计权利，造成很多辅料企业不予配合，不提供或不完全提供所需的申报资料和审计资料，更别说在辅料工艺等变更后，自觉主动的报告给制剂企业了。因此很多制剂企业，更多时候很无奈的询问：我们的制剂中，使用的某某辅料进行了工艺变更，我要不要进行补充申请的操作呢？真是让人心酸又心疼。其实，回过头看，近些年的药害事件，大多是辅料引起的，对辅料企业监管的疏忽，也是造成我过辅料管理混乱的一大因素。
5、药用辅料无官方版使用指南
千呼万唤，CDE终于有了“药用辅料数据库”，可谓一大进步，可是，却没有官方版本的使用指南，也无类似FDA的inactive ingredients database可以查询到辅料使用量的数据库，企业所使用辅料所参考的指南，多是“中国药用辅料指南”等非官方版，因此，使得制剂生产企业使用辅料“选择多样”、“添加多样”的情况频频发生，尤其是在注射剂、眼用制剂中使用抑菌剂、防腐剂、增溶剂，带来极大的安全隐患。
在“仿制药质量一致性评价”工作即将“冲击”我们制剂企业的时候，制剂企业更希望我们所需的“资源”能够配合自身，进行药物制剂质量的提高和一致性工作，而不是所有的工作一味的扔给制剂企业，制剂企业无力也无技术承担“对口服固体辅料进行精制以满足注射用的要求”类似工作，也无力承担对辅料进行统一管理和统一标准化的工作。鉴于药用辅料工艺的稳定性和质量的连续性会极大的影响口服固体制剂的质量，尤其是体外溶出度和生物等效性，因此，借助“仿制药质量一致性评价”的东风，建议有关管理部门和技术部门以此为契机，开展对我国药用辅料的统一规范工作。使得我们的仿制药水品在提高的同时，至少有一项“物质基础”是同时跟进和配合的。
1、及时正式实施药用辅料的“双轨制”管理，明细对文号管理和对备案管理的药用辅料的风险控制理念、辅料的来源、辅料的分类以及申报资料要求，开展辅料的DMF管理；采用合适的CTD格式进行对技术的要求，尽快制定针对药用辅料的法律法规，并写入将要修订的《中华人民共和国药品管理法》和《药品注册管理办法》。
2、在建立合适的法律体系的基础上，采用制剂企业审计+动态GMP核查+制剂注册时辅料的有因检查，对药用辅料厂商进行监管；针对同一辅料同一厂家多家制剂企业使用的情况，也可以采用有资质的第三方进行审计，并公布审计结果，提供统一的技术资料。
3、明确制剂企业和药用辅料企业的职责，尤其当辅料生产企业的“原材料”进行变更时，因由辅料厂商及时进行研究，评估期变更对药用辅料质量概况的影响，及时备案变更信息，包括变更所进行的研究，并及时通知和抄送制剂企业。厘清相互指责，规范管理。
4、建议在进行仿制药质量一致性评价的同时，要求制剂企业上报所使用的药用辅料信息，如生产厂家、型号、批号，并及时通知药用辅料生产厂家，要求辅料厂商提供相应的技术资料，与制剂质量同时进行评价，并根据结果进行相应的标准提高，逐步完善药用辅料标准的质量和数量，达到提高辅料质量和制剂质量的双重效果。虽然工作量和工作时间会相应延长，但是对仿制药整体质量的提高和药用辅料的质量提高有长远的帮助。
5、借中国2015版药典的东风，以及相应的在“仿制药质量一致性评价”工作中对质量进行的研究，统一和提高2015版药典中辅料的质量标准的数量和水平，并统一药用辅料标准，逐渐取消各级的质量标准，保证药物制剂的安全性和质量的稳定性。
还是那句话，“仿制药质量一致性”（其实关于名称，我更愿意学日本，叫“仿制药质量再评价”）工作是一个综合、复杂、长期而又充满了科学的工作，非一朝一夕能够完成，我们制剂生产企业不能望而生畏，因为其复杂性、长期性、以及不可预估的费用而退步不前，毕竟我们制剂企业才是药品质量的第一责任人；也希望相关技术部门切勿急功近利、重政治指标而轻科学研究，沉下心来，和企业一起，对与仿制药质量相关的因素进行统一的研究和评价，并借助一致性评价工作，提高我国的药用辅料、包材等质量，建立相关的数据库，真正使得我们的仿制药在可及性和质量上都前进一大步。

农夫山

药用辅料对制剂质量的影响
谷金祥 徐杰
（胜利油田疾病预防控制中心 山东东营 257100）
【中图分类号】R943 【文献标识码】A 【文章编号】1672-5085（2014）08-0041-02
药用辅料是药物被加工制成某种制剂时，为了使其具有某些必要的理化特征和生理活性而加入的无药理作用的辅助物质。通常分为赋形剂和附加剂两大类。尽管辅料本身无生理活性，但由于其对药物性质的影响和与药物的互相作用，以至于影响制剂的生产质量、药物的稳定性和疗效，使辅料的选择在剂型设计和制剂生产时具有某种特殊意义。1 辅料对制剂生产质量的影响
没有辅料就谈不上剂型，辅料的特性及质量的优劣与制剂质量密切相关，辅料的种类和数量直接影响着制剂的生产质量。片剂的崩解剂有多种，就淀粉和羧甲基淀粉而言，其崩解性能后者远大于前者。若药物本身粘合性较强，如某些中药浸膏压片时，常规用量的淀粉往往使其崩解度达不到规定要求，此时可选择羧甲基淀粉或加大淀粉用量。但若为中药全粉末片，上述做法却往往易导致裂片而影响制剂质量。粘合剂用量若过大，则制出的颗粒往往过硬而导致崩解迟缓，有色物料则易产生麻点，如AI(OH)3片[1]，若淀粉浆过量，则不能迅速干燥，使颗粒过硬而影响其崩解和制酸力。再如以硬脂酸、硬脂醇及硬脂酸镁作润滑剂压制磺胺噻唑片时，片子的硬度在一定范围内与润滑剂用量呈负相关[2]。另据报道，有人测定了两种存放5年的水杨酸钠片的药物溶出速率，一种是以明胶做粘合剂，另一种是以PEG4000作粘合剂，结果前者有明显影响，而后者则无变化。由此可见，如果没有合适的辅料，就不可能制出具有理想的物理性状和化学特性的制剂，有时还会因由此产生的问题如压片时的粘冲、迭片现象而直接影响制剂生产的正常进行。辅料的选择在制剂生产中至关重要，制剂的生产质量在很大程度上取决于辅料。2 辅料对药物稳定性的影响
许多药物由分子结构中含有一些化学不稳定性集团，如酯类、甙类、酚类、多羟基药物以及含多个不饱和双键药物，在一定条件下易发生一些水解、氧化等化学反应而使药物稳定性降低。辅料作为与药物共存的物质，可能由于改变ph值、引湿，或者辅料中某些金属离子的影响，或者直接与药物相互作用，而促进或抑制药物的水解、氧化等化学反应，从而影响药物的稳定性。如维生素C片剂所用淀粉等辅料，所含三价铁若超过药典规定，或用作润湿剂的乙醇不经蒸馏而含铁锈，都会由于三价铁的催化作用而促进维生素C氧化并引起变色。乙酰水杨酸很易受酸碱催化而水解。极少量的水分和碱性物质存在即可使水解反应进行，故不易用硬脂酸镁而用滑石粉作润滑剂。当然，我们也可以反过来利用某些辅料来提高药物稳定性。如溶液剂中常常加入PH调整剂、金属离子螯合剂，以减少药物的水解氧化。即使固体制剂也常常加入金属离子螯合剂，以防止制粒时或由于引湿而引起药物的水解和氧化等化学反应，提高制剂的稳定性。在维生素C和APC片中加入酒石酸或枸橼酸即缘于此。另外，有时由于辅料选择不当，制剂物理性状发生变化，也可引起制剂的不稳定性。如酚类药物选择吐温类界面活性剂作乳化剂时，就会由于两者生成水中不溶性油状物而引起相的分离，使稳定性降低。所以在选择辅料时，应根据药物的性质，充分考虑到辅料对制剂稳定性的影响，才能制得安全有效的制剂。3 辅料对药物疗效的影响
药物的体内过程包括吸收、分布、代谢和排泄四个过程。上述任何一个过程发生变化，药物在体内的血药浓度都会发生改变，相应的药物疗效就会加强或减弱。而辅料也影响药物的释放、吸收和分布。
对于液体药物制剂，由于药物的溶解度及其在体内的状态是由溶媒的性质决定的。溶媒发生变化，药物吸收过程就会改变。如DMSO对许多药物普遍具有促进透皮吸收的作用，丙二醇当浓度适当时，常具有速效或长效的作用，但有时也有相反的结果[3]。如地高辛用丙二醇

农夫山

@四叶花

北重楼

所以对辅料和内包材厂家要求都将提高，否则国外辅料市场会越来越大，

ravenhigh

个人经验，溶出一致性辅料质量是小问题，原料晶型和特殊处理----比如人家是做成固体分散的，才头痛

农夫山

ravenhigh 发表于 2015-10-31 11:31
个人经验，溶出一致性辅料质量是小问题，原料晶型和特殊处理----比如人家是做成固体分散的，才头痛

还有一些是专利保护的，仿都仿不了

毒手药王邓智先

国产辅料厂要努力了

yangdilei

要找到晶型一致的原料，还要辅料，一致性难做。

wangjin1023

只能用国产都普药有的亏本

残伤

目前还不敢恭维

农夫山

北重楼 发表于 2015-10-31 10:26
所以对辅料和内包材厂家要求都将提高，否则国外辅料市场会越来越大，

国外进来好多了

农夫山

wangjin1023 发表于 2015-10-31 18:04
只能用国产都普药有的亏本

需要提价

wangjin1023

农夫山 发表于 2015-11-1 16:17
需要提价

不可能

四叶花

农夫山 发表于 2015-10-31 10:04
@四叶花

仿制药质量一致性评价工作肯定涉及到辅料，若能倒逼药用辅料企业能提高质量真是好事