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本文为蒲公英巍信智会第7期主题分享 作者：阿郎，转载请与作者联系。
什么是工艺验证？ 指为证明工艺在设定参数范围内能有效稳定地运行并生产出符合预定质量标准和质量特性药品的验证活动。它包括有书面记录、预先设定工艺、验证方案、验证标准、工艺一致性和产品质量一致性等内容。 对此，2011年FDA行业指南“工艺验证：一般原则与规范”中定义工艺验证为“收集和评估从工艺设计、研发到商业化生产阶段的数据，并用这些数据科学的证明该工艺能够有能力持续稳定地生产出优质产品”。 两个定义的区别是，中国“工艺验证”还是基于传统的工艺验证活动，但本版附录已经和国外最新要求接轨了，但基于国情也做了某些方面的妥协；而欧美的“工艺验证”，更多基于产品的生命周期考虑，国外通行把工艺验证分为“工艺设计、工艺确认（传统的工艺验证）、持续工艺确认”三个阶段。工艺验证的目的，不仅为监管机构所要求，更重要的是产品质量自身的需要，是为能够持续、可靠、稳健地生产出质量受控、有竞争力、高盈利的产品。 内容提纲如下： 一、条款解读：一般要求（8条） 二、工艺验证：生命周期 三、工艺验证：QbD 四、问题讨论 一、条款解读：一般要求（8条） 1、第19条：工艺验证应当证明一个生产工艺按照规定的工艺参数能够持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。工艺验证应当包括首次验证、影响产品质量的重大变更后的验证、必要的再验证以及在产品生命周期中的持续工艺确认，以确保工艺始终处于验证状态。 解读：本条款提出了工艺验证的总体要求，既要符合预定用途（满足目标产品质量概况QTPP）也要符合法定批准的注册要求。另外，工艺验证包括的类型有首次验证、变更验证、再验证、持续工艺确认，取消了原来的回顾性验证。 1）回顾性验证做为一种事后的验证手段，和现代质量管理概念中的“必须建立一个持续和不断发展的程序、收集和分析与产品质量有关的产品和工艺数据”的持续改进的概念是冲突的，因此，新的欧盟验证指南，希望企业建立的是一个能够持续改进的验证系统。 2）首次验证是指新产品上市前的验证，通常至少需要连续三批成功的验证。 3）变更验证是指包括国家变更指导原则上要求补充注册的变更验证，还包括企业内部不用注册、较小的变更，如原辅料厂家、批量、工艺参数等。 4）再验证则是中国的一种特殊要求，没有重大变化前提下还需要周期性地验证工艺没有偏离。 5）持续工艺确认是附录新提出的验证要求，从工艺验证的生命周期考虑，说明工艺确认是一种持续开展的活动，直到产品退市才不用进行。后面的解读中还会介绍到这些概念。 2、第20条：企业应当有书面文件确定产品的关键质量属性、关键工艺参数、常规生产和工艺控制中的关键工艺参数范围，并根据对产品和工艺知识的理解进行更新。 解读：关键质量属性CQA、关键工艺参数CPP都应在工艺验证的第一阶段“工艺设计”就确定了，两者的确定必须根据对产品和工艺的理解和认识、风险评估和预期目的，并有书面文件记录，确定过程非常具有难度和挑战性。当然，产品的CQA和工艺CPP并不是一成不变的，是一个始于研发早期的持续性活动，需要随着产品和工艺知识的不断增加而更新的。 3、第21条：采用新的生产处方或生产工艺进行首次工艺验证应当涵盖该产 品的所有规格。企业可根据风险评估的结果采用简略的方式进行后续的工艺验证，如选取有代表性的产品规格或包装规格、最差工艺条件进行验证，或适当减少验证批次。 解读：新产品首次工艺验证应当涵盖该产品的所有规格，例如一个新产品有3个规格、每个规格做至少3批，一共至少需要进行9批的工艺验证。对后续的工艺验证，可采取“简略工艺验证”。如老产品变更供应商、变更生产设备、变更某些工艺参数范围，还有再验证等，可选取有代表性规格，或最高/最低规格，基于对产品工艺的理解和风险评估，可适当减少验证批次，如括号法、矩阵法和其他逻辑方法。 4、第22条：工艺验证批的批量应当与预定的商业批的批量一致。 解读：对于新产品，首次工艺验证一般在上市后、GMP现场检查前做，国家局为加快品种生产上市，允许企业可申请注册核查和GMP现场检查一起进行，就是二次合并为一次检查，工艺验证则可在产品上市前，其三批批量就应是商业批（生产规模）的批量。另外，建议新药产品与生物药产品，如合并检查，则注册稳定性批/工艺验证批和合并检查批的的各3批的批量可确定为预定的商业批（生产规模），而产品上市后，则不用再安排工艺验证批和GMP现场检查批的生产。 5、第23条：工艺验证前至少应当完成以下工作： （一）厂房、设施、设备经过确认并符合要求，分析方法经过验证或确认。 （二）日常生产操作人员应当参与工艺验证批次生产，并经过适当的培训。 （三）用于工艺验证批次生产的关键物料应当由批准的供应商提供，否则需评估可能存在的风险。 解读：本条款为工艺验证前需要具备的硬件、软件、培训、物料等确认条件。 FDA行业指南“工艺验证：一般原则与规范”中把二阶段“工艺确认”又分为两个阶段，一是厂房设施设计以及设备和公用设施确认，二是工艺性能确认（PPQ）。因此本条款是一阶段：生产厂房设施需要正确设计。至关重要的是，为保证适用的厂房设施设计和试运行而进行的活动应先于二阶段工艺性能确认（PPQ）。 工艺性能确认（PPQ）结合实际设施、公用设施、设备（现均确认）以及在商品化制造工艺、控制程序和生产商品批次组分方面接受过训练的人员。包括如下确认：厂房、设施、设备的确定并经过确认；产品的标准与分析方法经过验证或确认；日常操作人员参与验证批生产并获得培训；生产物料由批准供应商提供；确定的工艺操作规程；基于风险评估的取样计划；相关文件（批记录、验证方案等）。 6、第24条：企业应当根据质量风险管理原则确定工艺验证批次数和取样计划，以获得充分的数据来评价工艺和产品质量。企业通常应当至少进行连续三批成功的工艺验证。对产品生命周期中后续商业生产批次获得的信息和数据，进行持续的工艺确认。 解读：首次验证至少连续三批成功，但不仅仅是三批，有可能是很多批的验 证才能成功、工艺稳定。后续验证批数应取决于对产品，工艺的理解和风险评估，对后续商业生产批次数据收集分析，进行持续工艺确认。所谓“连续”是指不间断、中间不穿插其它产品的生产，如果没有销售计划则可限定在一定周期时间内完成三批验证。关于取样，验证样品数量通常采取更多的样品，或额外的样品，进行更多的检测,或额外的测试，对产品质量均匀性、工艺一致性进行更为严格的确认，但不是研究和开发。例如制剂混合工艺验证搅拌均匀性的取样，应在搅拌时间15分钟后，在制剂罐顶部、中部和底部采样，而不必在搅拌时间0，5，10，15分钟后采样。 7、第25条：工艺验证方案应当至少包括以下内容：（一） 工艺的简短描述（包括批量等）；（二） 关键质量属性的概述及可接受限度；（三） 关键工艺参数的概述及其范围； （四） 应当进行验证的其他质量属性和工艺参数的概述；（五） 所要使用的主要的设备、设施清单以及它们的校准状态；（六） 成品放行的质量标准；（七） 相应的检验方法清单；（八） 中间控制参数及其范围；（九） 拟进行的额外试验，以及测试项目的可接受标准，和已验证的用于测试的分析方法；（十） 取样方法及计划；（十一） 记录和评估结果的方法（包括偏差处理）；（十二） 职能部门和职责；（十三） 建议的时间进度表。 解读：本条款为工艺验证方案，共有13项内容。简述包括：批量、工艺流程和关键工艺参数及范围；设备、设施清单及校准状态；物料及其供应商；关键质量属性及可接受标准；其他进行验证的质量属性和工艺参数概述；成品放行的质量标准；检验方法清单；中控参数、范围及频率；其他额外测试项目与接受标准，和适用的分析方法；取样和测试计划；记录和评估结果的方法（变更、偏差处理）；各部门职责；建议的时间表；最后是QA和管理层批准验证方案。 关于验证过程中偏差处理。任何对验证方案和验证批记录规定的偏移都应记录，如需要按不符合事件管理；关键工艺参数、关键质量属性的差异均按偏差进行管理。如经调查，偏差不是由于工艺本身产生，继续进行工艺验证；如经调查，偏差是由于工艺本身产生，工艺验证失败，重新开发工艺，或提高设备能力等。 最后的工艺验证报告。内容包括工艺评估和工艺验证数据分析，批内差异及批间差异统计学分析，偏差对于验证有效性评估及产品影响的评估，工艺和关键工艺参数是否可控，中控、中间品和成品结果是否符合可接受标准，评估整个工艺是否可以稳定、可靠、可重复一致地生产出符合质量属性和质量标准要求的产品。 8、第26条：如企业从生产经验和历史数据中已获得充分的产品和工艺知识 并有深刻理解，工艺变更后或持续工艺确认等验证方式，经风险评估后可进行适当的调整。 解读：有了对工艺的深刻理解，或是有设计空间的产品，对于风险小的更改，可以简化验证方式，可用持续工艺确认的方式，不必做正式的工艺验证。简化体现在更少的批次、检测范围、样品量等，但需要风险评估。简化的基础是生产工艺研究扎实，产品理解透彻。 二、工艺验证：生命周期 随着法规理念和技术的进步，特别是质量风险管理和QbD的应用，对于验证活动，已经不再仅仅是产品某个阶段的活动，而是贯穿于整个产品或者设备的整个生命周期中。工艺验证现在已经不仅仅被定义为产品上市前的一次性的行为或者是割裂的某个时段的事情。它是涵盖了产品的整个生命周期中的行为，也是一种持续进行的活动。前面说到，国外把工艺验证分为“工艺设计、工艺确认（传统的工艺验证）、持续工艺确认”三个阶段，在这具体说一下各自包括的内容： 第一阶段“工艺设计（Process Design）”：指基于从开发和优化活动中捕获 到的知识和经验，确定产品和商业化生产工艺，并建立控制策略。本阶段的目的在于，设计适合可以始终如一地产出符合其质量属性产品的日常商品化制造工艺。它包括设计、研发和放大，知识和技术转移，关键质量属性CQA确定，关键工艺参数CPP确定等内容。 第二阶段“工艺确认(Process Qualification)”：指在此阶段，对工艺设计 进行评估，以确认工艺是否具备可重现的商品化制造能力。这阶段必须遵照符合GMP的程序。进入商业流通前，第二阶段的成功完成是必需的。在此阶段生产的产品，如果可以被接受，可以放行流通。它包括调试和确认厂房、设备、公用设施、人员培训等，工艺确认方案并成功执行，产品质量一致性与工艺能力的分析和评估等内容。 第三阶段“持续工艺确认（Continued Process Verification）”：指在日常 生产中持续监测和评价工艺性能，获得工艺保持处于受控状态的持续和不断发展的保证。用于探测出计划之外与设计工艺偏离的一个或多个体系，必须建立一个持续和不断发展的程序,收集和分析与产品质量有关的产品和工艺数据。它包括产品质量与工艺能力的监控与趋势分析，产品质量一致性与工艺能力的持续分析和评估，再验证和后续确认等内容。 总之，工艺验证“工艺设计、工艺确认（传统的工艺验证）、持续工艺确认”三个阶段，如同人和产品在谈恋爱，先“工艺设计”是“谈”，中间“工艺确认”是“恋”，最后“持续工艺确认”是“爱”，工艺验证在产品生命周期内也离不开“谈、恋、爱”这三步曲。你对产品的了解就是如你熟悉你对象的三观、脾气、秉性、爱好等过程，只有不断地接触、持续性地验证，对物料CMA、产品CPP、CQA的不断的认识、充分熟悉后，你的产品才更有质量保证，持续工艺确认的必要性也在于此。“谈、恋、爱”是一辈子的事情，“工艺验证”也是产品从研发、转移、上市、退市生命周期的全过程管理。 三、工艺验证：QbD 说到附录中的“工艺验证”，就一定会说到“质量源于设计（QbD）”，下面介绍一下QbD的基本情况： QbD按照ICHQ8（R2)的定义：在充分的科学知识和风险评估基础之上，始于预先设定的目标，并强调对产品与工艺的理解及过程控制的一种系统化方法。 药品QbD的基本内容：以预先设定的目标产品质量概况（QTPP)作为研发的起点，在确定产品关键质量属性(CQA)的基础上，基于风险评估和实验研究，确定关键物料属性(CMA)和关键工艺参数(CPP)，进而建立满足产品性能且工艺稳健的控制策略，并实施产品和工艺的生命周期管理（包括持续改进）。 美国FDA还是推行QbD的先驱。自2005年7月起，FDA即开始进行QbD注册申报试点。经过数年实践，FDA决定自2013年1月1日起，仿制药申请必须采用QbD方法提交工艺设计部分的申报资料，变成药品研发领域强制执行的法规要求。 QbD在制药行业中应用目前主要涉及“工艺验证”和“分析方法验证”两个方面。采用QbD方法进行“工艺验证”的主要目标有四点：一是制定合理且符合临床表现的产品标准；二是减少产品缺陷、不合格或召回；三是提高产品的研发效率；四是减少产品批准后的变更。 采用QbD方法进行“工艺验证”的程序先要从患者角度来确定QTPP和产品CQA；再采用实验设计（DoE）等建立各种变量与产品CQA之间的关系，以保证产品的质量性能满足患者的需求；最后，建立并实施控制策略，确保在整个工艺生命周期中能始终如一地生产出高品品质的产品。采用QbD方法进行“工艺验证”的主要步骤如下图： 图1-采用QbD方法进行“工艺验证”的主要步骤（上图引自“王兴旺编著的《QbD与药品研发(概念和实例)》，2014年6月”） 下面就QbD在“工艺验证”中涉及的CQA、CMA、CPP等概念阐述如下： 1)关键质量属性Critical Quality Attribute (CQA)：产品的某种物理、化学、生物学或微生物学性质或特征，应在适当的限度，范围或分布之内，以确保预期的产品质量，并最终保证药品的有效性和安全性。后面讲到的控制策略（CS）是如何建立患者需求和产品质量属性（包括CQA)之间关联关系。在众多质量属性中，一个属性是否为CQA，取决于当该属性超出可接受范围时，由风险评估获得该属性对临床有效性和安全性的影响程度和不确定性。它可能是成品的CQA，也可能是中间产品的CQA。CQA如果易受产品（处方）和（或）工艺的影响，则需要进行风险评估和实验研究。CQA和产品质量标准不必一一对应，有些在工艺过程中易控制的CQA不必包含在成品质量标准（如病毒检测不必批批检）。产品CQA确定过程的决策树如下图： 图2-产品CQA决策树（上图引自“王兴旺编著的《QbD与药品研发(概念和实例)》，2014年6月”） 2)关键物料属性Critical Material Attribute (CMA)：物料的某种物理、化学、生物学性质或特征，应在适当的限度，范围或分布之内，这些对产品质量属性有明显影响的物料属性即为CMA。CMA指包括原辅料在内的输入物料的关键质量特性，而CQA指包括成品在内的输出物料的关键质量特性。一个中间体的CQA可成为同一产品在下游工艺步骤的CMA。一个原料药的CQA也可能成为由该原料药制备而成的药物制剂的CMA。 3)关键工艺参数Critical Process Parameter (CPP)：指其波动会影响到关键质量属性的工艺参数，该参数需在一个特定的较窄范围内被监测或控制，以确保工艺能生产出预期质量的产品。后面讲到的控制策略（CS）是如何建立产品质量属性和工艺参数（包括CPP)之间关联关系。CPP不同于KPP（重要工艺参数），后者与工艺性能属性或参数（如产品收率）相关联。 4)工艺参数范围：为已证实可接受范围Proven Acceptable Range (PAR)。工艺参数范围已由工艺开发和实验研究确定和证实，在已证实可接受范围之外，不一定导致产品或生产工艺的失败。说到最差条件（Worst-Case Condition），指在标准操作规程范围内(或超出)，由工艺参数的上、下限和相关因素组成的一个或一系列条件。与理想条件相比时，最差条件使产品或者生产工艺失败的几率为最大，这样的条件不一定导致产品或生产工艺的失败。在产品开发时，确定工艺参数范围需要采用QbD理念，给产品有一定的设计空间，让工艺参数范围有更强的耐用性，经过工艺验证后，产品在日常生产中就安全了，不至于有波动、有偏差就会导致产品或生产工艺的失败。但我们也要尊重科学，有些产品在研发时产品特性就决定了其设计空间不可能太宽泛（特别涉及安全性指标），或者我们对产品的认识还不够到位，就需要我们在后期的持续工艺确认中不断发现、不断持续改进。 5)产品和工艺开发方法：分为传统方法、QbD方法和混合方法（前两者结合）。QbD方法是通过对物料属性和工艺参数与产品CQA之间关系的系统化、机理上的理解来确定产品和工艺，通常为多变量实验，必要时建立设计空间并使用过程分析技术（PAT）工具，注重控制策略和工艺稳健性。对产品生命周期是主动管理和有预测性的，质量控制前移，鼓励持续改进，质量决策基于对产品和工艺的理解与风险评估，用设计（研发）来保证质量。下面就工艺验证的QbD方法与传统方法比较如下： 图3-工艺验证的QBD方法与传统方法的比较（上图引自“王兴旺编著的《QbD与药品研发(概念和实例)》，2014年6月”） 6)产品和工艺的控制策略（CS）：基于当前对产品和工艺的了解，为确保工艺性能和产品质量而计划进行的一系列控制。这些控制可包括与原料药以及药物制剂的材料和组分相关的参数和属性，设施和设备运行条件，过程控制，成品质量标准，以及相关的监测和控制方法与频率。工艺验证在本质上是验证产品和工艺的控制策略、和对工艺的控制能力，产品、工艺和设备之间的关联是建立控制策略和达到工艺控制的基本知识和重要基础。因此，控制策略是工艺验证的基础。 7)产品和工艺开发的持续改进：通过系统性开发建立对产品工艺的理解和控制策略；已确定的产品CQA，相关的CPP和物料属性、以及常规生产和工艺控制中的关键工艺参数范围应在注册文件中明确，在生产规程和批记录中体现并在实际生产中执行。产品上市后应持续改进，根据产品工艺知识的增加，对生产工艺条件进行必要的改进，对控制策略进行必要的调整，并在工艺描述中做相应变更，变更需要经过内部变更管理批准或注册批准后方可实施。
四、问题讨论 1、Q2：附录“确认与验证”第21条，采用新的生产处方或生产工艺进行首次工艺验证应当涵盖该产品的所有规格。如新产品5个规格、每个规格3批就是15批工艺验证吧？如是在老产品转新车间或关鍵设备变更，是否还要5个规格15批工艺验证？还是可经评估选取代表性规格进行？如填充胶囊前工序都一样，不同规格是否只验证胶囊填充工序就可以？ 2、Q3：附录“确认与验证”第21条，企业可根据风险评估的结果采用简略的方式进行后续的工艺验证，如选取有代表性的产品规格或包装规格、最差工艺条件进行验证。验证批是否要验证工艺参数的上下限和最差工艺条件？ 3、Q4：附录“确认与验证”第22条，工艺验证批的批量应当与预定的商业批的批量一致。工艺验证批应在产品批准上市前完成，还是应在产品上市后、GMP认证前完成？大家知道国家相关要求或是否有实操过的案例进行说明？ 解答1:关于这个，对新药新车间来说，先自己工艺验证，再提交注册申请，药审中心技术审评完后，现在可国家局动态检查和gmp认证二合一，同时拿证书，批件和GMP证。 4、Q4：附录“确认与验证”第24条，企业通常应当至少进行连续三批成功的工艺验证。所谓“连续”是不间断、中间不穿插其它产品的生产吗？因没有销售计划是否可限定在例如3年一个周期时间内完成三批验证？ 5、Q5：FDA2011年“工艺验证：一般原则与规范”并没有再验证的说法，是否可用“持续工艺确认”代替“再验证”？中国“再验证”是确定例如为3年还是5年或是其它要求的验证周期吗？
欢迎坛友对于上述讨论问题发帖提出自己的解答。 参考资料： 1、我国GMP附录 验证和确认（工艺验证部分）（2015年5月） 2、EU GMP附录15 验证和确认(2014年3月） 3、FDA PV Guideline/FDA工艺验证指南（2011年1月） 4、EMA PV Guideline /EMA 工艺验证指南（药品申报）（2014年12月） 5、QbD与药品研发（概念和实例)（王兴旺编著，2014年6月） 6、PQS/药品质量体系（ICHQ10） 7、质量风险管理&药品研发(ICH Q9、Q8) 巍信智会，实行会员制，入会会费，人民币99元， 继续仍然坚持每周五20:00进行主题分享， 也可以关注巍信公众账号，一个只分享原创的微信号。
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发表于 2015-9-5 23:08:35
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