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1. 【求助】关于仿制药申报中原料药供应商的问题 问：
目前在关注一个品种，国内有4家原料批文。没有进口原料批文。
打电话咨询那4家有批文的公司，均不对外出售原料药。
但奇怪的是，检索仿制药注册申请中，有好几家制剂厂在报这个品种（没有同步报原料或进口原料注册申请）。
那么问题就来了，他们的原料药是从哪里来的？？
1.难道是和有批文的厂家关系好，合作开发？
2.还有没有其他可能性？
3.我怎么查到对方原料供应商是谁？ 答： 最简单的道理
他可以原料制剂同时申报呀。 愚公想改行：解决此问题，能想到的有两条路可走：一是可以原料制剂同时申报，但最好是能够搞到国内有原料药生产厂家的原料注册证复印件及相关供应商资料，然后。。。你懂得，变通的方法有多种。
2. B级区微生物监测 问：请问小容量注射剂车间（非最终灭菌产品），在B级区是否要设悬浮粒子和微生物监测的固定监测点（在线）？谢谢大家。 答： 黑色土豆 背景区域建议在人员活动频繁区域设置一个尘埃粒子在线监测点。
3. 各位如何应对今年的检查形式？？ 问：大家都知道2015 年是“ 飞行检查” 年，国家局放话要对通过新版GMP认证的企业进行史无前例的强力检查，没有通知，没有小道消息，据说检查员随机抽取，下飞机才通知省局。飞检= 飞剑，据说要像剑一样“ 弄死” 一批生产企业，各位生产、质量大侠，探讨一下该如何应对。 答： 愚公想改行：把该做的工作，日常就做好，飞检就不那么怕人了。
不过，说简单也很简单，说难也真得很难。 djsdyx ：企业必须按照GMP标准进行日常生产质量管理工作，同时药监局应该以此为契机掌握真实的企业情况，以便更好的作出有利于行业整体发展的规划。让制药行业竞争从强调低成本的低级竞争步入强调创新和质量的高级竞争阶段。
4. 为什么食品级润滑油那么难做 问：本人是做食品级润滑油的，但是做现在也有6个月了 就是客户很少 现在药业很多都不用
为什么会这样呢？ 我也听说一直有检查什么的 但是好像这一块就是不那么重视似 也有朋友说检查的时候这个必须要用
我现在也搞糊涂了 大家帮吗参谋参谋啊
答： 石头968 两码事儿，食用油做润滑油，高速情况下起不到润滑作用，会出事儿的 1.价格原因
2.监管部门不卡，食用油也能过
3.对产品不了解，不知道其优点。
4.没受过教训，感觉食用油也能凑合。
5. 做了一年的工艺验证了，有一点一直弄不明白！ 问：毕业来到这家公司，转正后就基本上做的工艺验证，有一点一直弄不明白！就是工艺验证关键参数问题。
1、工艺验证到底是验证一个确定的值，还是通过工艺验证来确定一个值？
前半年做的工艺验证都是验证确定值，就是工艺规程已经规定好的参数，按着那样生产，然后取样进行检测就行了，但是这样做就可能会发生工艺规程的参数不适用于生产，特别是新车间，新产品投入使用时，不生产一下根本没法确定什么参数。
后半年改了，工艺规程定的范围很宽泛，或者干脆不定范围，然后通过验证来确定范围，那么问题来了，如果通过验证来确定范围的话，必然会发生收率低，或者参数浮动的情况，比如一步制粒阶段如果事先不知道要设定什么参数，那出来的细粉可能就比较多，而且如果不定参数的话，生产起来就比较茫然，也容易发生偏差，这样做三批的话感觉也行不通。
2、验证参数的取值问题
比如说洗瓶用的纯化水压力为0.2~0.5MPa，这里是不是要在0.2MPa跟0.5MPa下都确认一下洗瓶效果呢，实际验证时，纯化水压力基本上在一个很小的范围变动，如果这样的话如果确定0.2~0.5MPa这是合适的范围呢，因为边界值都没有经过验证，如果范围定窄了，车间问为什么要改，又拿不出有力的依据。
3、关键参数不稳定问题
比如说压片工序压片压力等参数也许每次压片压力都不一样，如果定一个范围貌似指导意义不大，但是定值也不能保证适用，还有热封温度等等，内包材性质不一样，热封温度相差的就比较多，这种情况下如果制定合理的工艺呢 答： 石头968： 工艺参数不是验证出来的，是研发阶段的小试、中试、生产批量试生产出来的。
验证过程发现工艺规程的参数不适用于生产，说明前期没有做好研发和试生产工作，只能做验证偏差处理，修改工艺参数（涉及到变更，可能涉及到备案或者稳定性研究或者…… ）
工艺参数应该是一个范围值，至于范围有多大，看你研发阶段的设计空间、控制策略确定。
所有的工艺参数的值、范围，都不是验证出来的。 河西智叟 ：1 、工艺验证是验证一个预先设定的值（前期研究得到的），并通过工艺验证来确定这个值是否准确
2 、验证参数的取值是一个范围，不能为了省力只做一个值，而是应该3 个值
3 、关键值应该是一个范围值 红茶. ： 1. 有的是一个确定的值，有的是一个范围，这要看是什么工艺参数。
2. 第一点那种情况只能证明研发的工作做的很烂，然后又讲应做的工作推卸到后续部门。
3. 参数范围是窄还是宽，要看你实际操作效果如何了，谁都喜欢宽的范围，但是宽到哪个程度就不可接受，只有实践了。
6. 关于洁净区回风口的风阀，有什么作用？ 问：
关于回风口的风阀，有什么作用？这个风阀是止回阀吗？有什么作用？
补充：房间的回风 答：
7. 澄明度检查疑问 问：各位老师大家好！想咨询一下对于像右旋糖酐铁注射液（静脉滴注或静脉注射）这种颜色较深的产品（虽然其标准要求不做澄明度检查），大家是如何控制其澄明度（或者微小异物）的呢？？？过程控制还是通过其他检测指标间接反映（比如异常毒性）？？？ 答： 意林枫 主要是通过过程控制，比如灌装前料液的可见异物检查，容器的可见异物检查及器具的清洁等
8. 请问兽药GMP现行版是哪个版本？2002年的吗？ 问：我们公司之前做的培训，《兽药生产质量管理规范》2002版的，有的员工说是目前有更新版本的了？请问目前《兽药生产质量管理规范》，最新版是哪一年的？？ 答： 土豆王 ：《兽药生产质量管理规范》就是2002 版。
《兽药生产质量管理规范检查验收办法》是2010 版。
《兽药GMP 检查验收评定标准补充要求》是2013 版。
9. 关于洁净服露头发的问题？ 问： 长头发的女人比较容易有几根头发露出来。我们做了这样的措施，让她们的头发盘起来，然后套上一次性头罩，然后穿上连体的洁净服，但是经常还是有头发露出来，我觉得这个风险很大，产品里有头发，是绝对不能接受的。
有人建议我强制剪了人家的头发，我觉得不可取，会被怨恨的。
车间的建议帽子不用连体的，我觉得可取，我隐约记得我以前公司这样的洁净服，并没出现露头发现象。
补充：医疗器械的10w级车间，因为有人要我写上洁净级别。
我也曾经问过有的固体制剂的车间，D级车间也有这个现象。
如果是无菌制剂他们会强制剪掉前面的一些头发或直接剪短，因为风险太大。这个做法是否人道？ 答： 大呆子：帽子后沿长的那种，基本可以解决
连体服似乎没发现什么问题 qianshanbang：戴一个发套或者发网，然后戴内无菌帽，外无菌帽是连体的。这样在穿戴的时候注意点，穿戴好后基本上都不会有头发跑出来的
10. 供应商审计中需要的供应商资质有哪些？ 问：比如原辅料的供应商、内包装材料、辅料等？尽量详细。 答： 千里飞马：可能每个企业要求不太一致，我们是这样的：
a 、药品生产企业：《营业执照》、《药品生产许可证》、GMP 证书、产品的注册批件、产品的质量标准、当年连续三批的检验报告、第三方检验报告等。对于进口原料必须有经销商的相关资料及口岸检验所出具的报告单；
b 、 直接接触药物的药用包装材料生产企业：《营业执照》、产品的药包材料注册证、相关的质量体系认证证书（若有提供）、产品的质量标准、当年连续三批的检验报告、第三方检验报告等。
c 、印刷包装材料企业：《营业执照》、《印刷许可证》等；相关的质量体系认证证书（若有提供）等。
11. FDA对洒落物料是如何处理的？ 问：求助：各位大神，如果原辅料出现洒落，FDA的处理意见是什么，有人说要按偏差进行处理，有人清楚吗，给点帮助！ 答： 小屁孩儿: 1. 洒落的是什么物料？主原料还是辅料？这个得进行充分的评估，会不会对产品造成质量影响？
2. 为什么会洒落物料？是工程设计不合理还是操作错误？
3. 如果是工程设计的问题，进行优化，避免以后再出现类似问题
4. 如果是操作问题，查找原因为什么会出现操作问题。如找到的原因为来料包装较大，不好操作，更换小包装；
5. 总而言之找到根本原因，防止并避免以后重复出现同一问题，这个是FDA 检察官最想看到的
12. 稳定性考察样品到期后应如何处理？ 问：原料药长期稳定性考察做到2年和加速试验到6个月的剩余样品应如何处理呢？或者仓库中已超过有效期的原料药没有销售完，应该怎么处理呢？ 答： jjb2005 ：建议稳定性考察做到3 年，为以后做准备。或许有用。确实不需要的话就按照销毁流程销毁就好了！
13. 大讨论：关于除菌滤器的问题 问：前段时间听说疏水型的除菌滤器的滤芯，经过异丙醇处理后就能变成亲水型的滤芯，这是真的吗？原理是什么呢？ Alex-CBT ：1 、看了楼主的发文，再看了下面的一些评论，感觉大家的回复都不在一个调上
2 、试着回答楼主的问题吧，实际情况是用异丙醇处理后不是变成亲水，而是可以过滤溶液类（亲水）药液；因为疏水滤芯已经被异丙醇润湿了，一旦滤芯润湿，过滤亲水的药液还是很容易的
3 、在过滤行业中，亲水滤芯不只可以过液体，它其实还可以过气体，只是过气体是膜容易堵掉影响通气量，所以才不用而已；疏水滤芯也不是只能过滤气体，只要提前先润湿（95 乙醇或者异丙醇）后，疏水的也可以过水性溶液
4 、如果真的像楼主所说，疏水用异丙醇处理就成亲水，在制膜过程未免太简单了，呵呵。。。。。。
5 、希望可以解决你们的疑问 Alex-CBT ：1 、我说的不是疏水滤芯，是亲水的PTFE 滤芯的泡点测试，因为是亲水，所以润湿液是用水，泡点是否能够测的处理，是鉴别亲水PTFE 好坏的比较好的标准，而且能满足这个标准的亲水PTFE 市面上不多
2 、你指的是疏水的PTFE 滤芯完整性测试，这个就建议水侵入法了，如果是用润湿液处理后再测泡点的话，即使测试成功，后期清洗也是一个比较麻烦的问题
3 、楼主，你滴，明白？
14：（疑问）关于警戒限、行动限和OOT的关系 问：最近看坛子里就警戒限和行动限讨论的比较激烈，公司里也就警戒限和行动限制定了部分的SOP，但是经过查看之后，再考虑了一下OOT，忽然不理解了。
警戒限和行动限我的理解如下：警戒限是一个需要引起警戒的限度，偶尔超出一次无太大关系，因为我们现在使用的X±3标准偏差或者阈值法，也是存在合理的数据超出标准的情况。所以，除非是连续出现超出警戒限的情况，否则可以仅进行说明，可以不予调查；而行动限则是一个标准，可以是企业内控标准，也可以是法规标准，超出后就需要进行调查，属于超标情况。
那么问题来了：
1.超出警戒限属不属于OOT？
2.OOT是否都需要进行调查？
这里OOT只值产品质量。还请高手解释一下，感激不尽。 答： 意林枫：O O T 是指超常检验结果，指检验结果虽符合标准规定，但同此类检品历史上典型的检验结果不一致。你可以用以往U C L 及L C L 作为O O T 限度， O O T 是需要调查的，可以走O O S 的流程。 快活王 ：警戒限：系统的关键参数超出正常范围，但未达到行动限度，需要引起警觉，可能需要采取纠正措施的限度标准。设置警戒标准的目的是为了提示系统可能出现了恶化趋势，应进行密切关注，以便及时采取相应措施。（出自中国药品生产质量管理规范2010 版）
而OOT 是指超常检验结果，指检验结果虽符合标准规定，但同此类检品历史上典型的检验结果不一致。也就是说是一种非典型点，也是超出了正常范围。
所以我个人感觉这两个定义是一致的，即超出警戒限则应当判定为OOT 。
还请版主指正。 我的理解：
OOT：超趋势，具体趋势根据自己公司规定，可以采用USP上的要求，也可以采用X±3SD，也可以使用阈值法，反正SOP中要有规定；
OOE：超期望，一般我们定义中控参数的时候超期望较多，因为中控可能反应终点是根据检测结果定的，但是按照以往的反应时间，结果应该合适了，但是仍未合适，我们就按照超期望处理，调查程序和OOT、OOS一致。
个人理解，避免误导哈。
15. 今日疑问--标示量与灌装装量设置、以及装量检测方法问题 问：
各位老师好！
1 标示量与工艺中的灌装量设置值的关系是怎样的？如小容量注射0.50ml标示量的，按药典需适当增加0.10ml的装量，是否意味着灌装量设置值为 0.60ml？如果灌装控制精度为±0.02ml,是否需保证0.60装量的前提下，将灌装量设置值调为0.62即装量合格范围就是0.60-0.64. 不知道这样理解是否正确？
2 关于装量的检测，如果是在线称重的灌装线，可以在线抽样称重实现，如果是不带在线称重功能的灌装线，生产的时候或验证的时候如何确认装量是否在合格范围内？是否用的是下面的方法：
A 称重法:总重-空瓶重（是否需要吹干后称量空瓶？）
B 注射器抽量（是否有此类作为量具的注射器？就好比用“烧杯”量体积一样）
C 注射器抽出来+量筒法，这个好像药典上是这样写的。
3 A中的称重法，如果不吹干是否需要考虑吹干与不吹干之间的差异？感觉自己是如此纠结的一个人。
望大家一条一条解答，谢谢了！！！ 答： 开山大斧 ：1 、1 标示量与工艺中的灌装量设置值的关系是怎样的？（这个不太确定）如小容量注射0.50ml 标示量的，按药典需适当增加0.10ml 的装量，是否意味着灌装量设置值为0.60ml ？（应该是）如果灌装控制精度为±0.02ml, 是否需保证0.60 装量的前提下，将灌装量设置值调为0.62 即装量合格范围就是0.60-0.64. 不知道这样理解是否正确？（应该是0.58-0.62吧）
2 关于装量的检测，如果是在线称重的灌装线，可以在线抽样称重实现，如果是不带在线称重功能的灌装线，生产的时候或验证的时候如何确认装量是否在合格范围内？是否用的是下面的方法：
A 称重法: 总重- 空瓶重（是否需要吹干后称量空瓶？）
B 注射器抽量（是否有此类作为量具的注射器？就好比用“ 烧杯” 量体积一样）
C 注射器抽出来+ 量筒法，这个好像药典上是这样写的。
（我们用的是B，注射器带装量刻度的，吹干不行，对环境影响大）
3 A 中的称重法，如果不吹干是否需要考虑吹干与不吹干之间的差异？感觉自己是如此纠结的一个人。
（可以做做实验，做验证当然最好了）
个人观点，仅供参考。
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发表于 2015-2-15 10:50:44
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