盐酸加替沙星注射液可见异物的控制

沁人绿茶.

盐酸加替沙星注射液可见异物的控制

小编：作者从人、机、料、法和环等5 个方面分析了影响盐酸加替沙星注射液可见异物的因素，提出减少可见异物的措施，改善产品的质量。如是塑瓶或软袋的注射液还要考虑塑瓶或软袋成形时的纤维、黑点等可见异物，静电引起的吸附异物。对近日出现的注射液中发现的类似头发丝问题追溯有些指导。

本品具有较好的耐受性，毒副作用低。加替沙星水溶性差，做成盐酸盐后大大增加了水中溶解度。在研发样品中发现，产品存在可见异物不合格现象，本文从人、机、料、法和环等5 个方面进行了分析研究。

1 可见异物分类

在2010 版中国药典二部附录IX H 中将可见异物定义为:可见异物系指存在于注射剂、眼用液体制剂中，在规定条件下目视可以观测到的不溶性物质，其粒径或长度通常大于50μm。即人工目视在规定的条件下或用自动灯检机检查时粒径或长度≥50 μm 的不溶性物才算可见异物。药典规定: 在静置一定时间后轻轻地旋转时均不得检出烟雾状微粒柱，且不得检出金属屑、玻璃屑、长度或最大粒径超过2mm 的纤维和块状物等明显可见异物。微细可见异物( 如点状物、2 mm 以下的短纤维和块状物等) 如有检出，除另有规定外，应分别符合相应规

定。盐酸加替沙星注射液属溶液型静脉用注射液，取20 支( 瓶) 供试品中，均不得检出可见异物。如检出其他可见异物的供试品仅有1 支( 瓶) ，应另取20 支( 瓶) 同法复试，均不得检出。常见可见异物分类见表1。

2 可见异物产生的原因

2. 1 人员方面

在无菌药品生产过程中，人员是对药品质量的最大潜在污染源。更衣程序设计不当; 进入洁净区人员未培训; 洁净工作服掉纤维; 进入洁净区操作间人员随意走动; 人数未严格控制; B 级生产人员未佩带灭菌防护目镜; 生产过程双手从瓶口上方通过; 操作人员未相对固定，临时分派任务，操作不熟练，生产操作时间过长，都会增加可见异物污染的风险。

2. 2 设备方面

设备死角多，厂房设计时未将压缩空气、氮气等管道包合，造成清洁困难。生产过程中，凡接触药液的容器具都会给药液带入微粒和细菌，容器、管道虽然采用不锈钢材质，但经过多次清洗灭菌仍有被锈蚀、被浸泡脱铁的现象，直接影响产品的可见异物。

盐酸加替沙星注射液的料液过滤输送系统为一个密闭的系统，影响可见异物最主要的工序是料液过滤系统。滤芯材质不对，供货厂家没有相应的资质和检验合格报告，微孔滤器安装不正确或出现渗漏现象均可影响药液的可见异物。

2. 3 物料方面

纯化水和注射用水的可见异物直接影响产品的质量和可见异物。纯化水一般为饮用水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法制得的供药用水，注射用水为纯化水经蒸馏所得的水。纯化水和注射用水生产设备构造复杂，制造与输送管道长，产生的异物都将直接影响产品可见异物。原料的质量决定了成品质量，当原辅料中含有一些不溶性或大分子杂质时，会使成品产生白点、白块等。

盐酸加替沙星注射液用的是安瓿瓶。安瓿瓶经过超声波清洗后，由于超声波的大小、水温、水压、压缩空气、水质等方面因素的影响，造成洗后瓶质量不合格或有毛点存在，经隧道烘箱后炭化形成黑点。安瓿瓶清洁不彻底，特别是黏着于瓶壁的麻点或玻屑等不易清洁干净，而在灌装后往往脱落，造成存在可见异物的隐患。

2. 4 环境方面

在生产操作过程的活动会产生大量的微粒，且大量的微粒悬浮于空气中，而药品的配制、灌装是完全暴露在空气中进行，所以环境空气直接影响药品的可见异物。

2. 5 法规方面

质量标准中的PH 值范围宽，受温度影响大。温度低时会析出晶体，造成可见异物不合格。标准操作规程制定不周全，未对人员进出洁净区、设备故障等应急措施进行细致规定。

3 消减可见异物的措施

( 1) 加强人员的培训和考核，提高其熟练程度，优化工艺流程，缩短生产周期。穿戴不掉纤维的衣服和口罩，对更衣程序进行优化。

( 2) 产品质量源于设计，在设备选型和提交用户需求阶段就要严格论证和控制。灌装设备与ＲABS 技术结合可有效消减可见异物的产生。对设备机器，定期进行维护保养，减少生产过程的设备故障。

( 3) 对原料、辅料和过滤器等物料加强抽检，定期对其生产厂家进行审计，并保持物料生产厂家相对固定，减少变动。

( 4) 在符合国家质量标准内( 3. 50 ～ 5. 50) ，根据企业需要，制订符合企业的内控质量标准。定时审阅和更新标准操作规程，使之不断完善。

( 5) 空调系统要确保正常运行，各功能间压差要符合规定。要严格对洁净区进行环境监控，安装在线粒子监测器。要定期监测浮游菌、沉降菌、表面微生物和人员微生物［10］。

4 结论

影响盐酸加替沙星注射液产品可见异物的因素主要是以上5 个方面，控制好这5 个方面可较大限度的避免可见异物的产生。盐酸加替沙星注射液可见异物不合格的情况，即有注射剂剂型的共性因素，也有该产品特性因素，在国家质量标准范围内，不同温度对盐酸加替沙星注射液可见异物存在明显影响。

在冬季，南北区域温度相差较大，在南方生产、留样合格的产品，在北方销售、储存可能存在质量问题。不同企业应根据自身生产销售情况，在国家质量标准范围内，制定相应的企业内控标准。总之，在生产过程严格对各个因素进行控制，才能保证产品质量。

作者：王小卫海南某制药厂有限公司

孙艳红

国家对上市产品的质量监管越来越严，企业对可见异物控制需要加强，保证病人的用药安全

孙艳红

国家对上市产品的质量监管越来越严，企业对可见异物控制需要加强，保证病人的用药安全

是是而非

焦头引起可见异物，该如何控制焦头呢？都有哪些经验？

冰城

最后的几个措施很笼统哦

东岳红旗飘

尤其对外源性异物如头发、纤维要加大考核力度，否则企业有的是问题要应付了。

yangjin7309

没风评一下，挑出主要根源去防护。这样面太广的分析，适合做操作规程制定或工艺研究。

沁人绿茶.

yangjin7309 发表于 2015-2-5 13:44
没风评一下，挑出主要根源去防护。这样面太广的分析，适合做操作规程制定或工艺研究。

抛砖引玉，根据自己公司情况进行控制和查找原因。

先亮

关键在于安瓶、安瓶清洗后的固着物残留、以及清洗后安瓶挤爆瓶的玻璃飞溅、以及药液终端滤芯，以及保护安瓶及灌封的A级！

小金库

谢谢大家分享。