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87L01

2月7日，欧盟在其官方网站上发布了新修订欧盟药品生产质量管理规范(EU-GMP)第15附录——确认与验证的草案（以下简称新修订第15附录草案）。该草案将于5月31日结束征求意见，预计在今年第四季度发布正式文本。

　　鉴于此文件对包括我国在内的世界各国制药行业将产生重要影响，本版特邀请业内知名专家对此文件进行简要解析。专家认为：该文件对我国的影响将主要表现在两个方面：一是欧盟或药品生产检查相互承认公约(PIC/S)组织成员针对我国出口药品生产现场的检查验证要求将提高，另一个是对注册文件中有关验证方面的要求将越发严格。另外，我们还在此刊载了文件翻译后的部分主要内容，与业内人士分享。

　　与2001年版EU-GMP的第15附录相比较，此次的征求意见草案进行了较大规模的修订，分别参考了已经修订的EU-GMP第一部分其他章节与第11附件（计算机化系统），以及国际人用药品注册技术要求协调会议(ICH)已经正式发布的制药开发(Q8)、质量风险管理(Q9)、制药质量体系(Q10)、原料药开发与制造(Q11)和欧盟质量工作方（QWP）发布的工艺验证指南以及生产技术的更新。

　　在欧盟，药品生产验证由两个不同层次的文件来掌控。第一层次文件是EU-GMP的附录，即EU-GMP第15附录——确认与验证，用GMP的形式对验证进行框架式规范。第二层次文件是与确认以及验证相关的指南性文件，对具体验证进行指导。

　　新修订第15附录草案中涉及了六个验证概念。即两个确认概念及一个确证概念。在计算机化系统验证、工艺验证、分析方法验证、清洁验证这四个传统验证概念之外，新增加了包装验证、公用工程验证这两个概念；所涉及的确认概念分别是设备设施与公用工程确认以及重新确认；特别需要引起重视的是，新修订第15附录草案中出现了一个运输确证的概念。

　　主要变化

　　总则新修订第15附录草案在2001年版本的基础上增加了“总则”一章。这个结构与EU-GMP其他章节的结构相呼应，提纲挈领地介绍了该附件的应用范围与总要求。

　　第四章：工艺验证这一章的变更比较大，从内容上看，其考虑了世界上其他药政组织有关工艺验证的最新要求，但这一章的内容与美国食品药品管理局(FDA)于2011年发布的《工艺验证指南：一般原则和方法》有较大的区别。新修订第15附录草案中保留了以前的前瞻性验证与同步验证概念，但取消了回顾性验证以及重新验证的概念，另外还增加了传统工艺验证方式、连续工艺的验证、生命周期进行中的工艺确证三个概念。

　　这一章还特别强调了其与欧盟工艺验证指南的关系，期望将第15附录与欧洲药品管理局（EMA）发布的《工艺验证指南注释》一道应用。

　　在工艺验证运行次数上，FDA《工艺验证指南：一般原则和方法》2011年版与新修订第15附录草案明显不同。新修订第15附录草案还可以接受工艺验证至少三个连续批次的方式，但同时又对这个方式进行了约束——“开始使用运行三个批次的验证方式，可能需要应用作为一个持续工艺确证活动一部分的后续批次中进一步获得的数据来补充”。而FDA《工艺验证指南：一般原则和方法》2011版中，对工艺验证运行次数没有具体数目的要求。

　　这个章节中引入了“进行中工艺确证”也称为“连续工艺确证”这样的概念来规范在工艺验证后对工艺性能的监测。这个要求与FDA《工艺验证指南：一般原则和方法》2011年版的要求是一致的。

　　“连续工艺确证”这个术语来自ICH-Q8，主要针对过程分析技术(PAT)方式的生产工艺验证。

　　第五章：运输确证该章节是本次修订中新增加的章节。应当注意的是，对于运输过程，其使用的是“确证”而不是“验证”。虽然该章节仅仅有四个条款，但应用范围却比较广，涵盖了成品药、研究用药品、半成品与样品的运输。同时要求确证应考虑包括运输路线、季节变化，以及温度以外的其他因素的影响。

　　第六章：包装验证这个章节也是一个新增加的章节。这个章节的两个条款对包装过程验证提出了总体要求。

　　第七章：公用工程验证这一章节有三个条款。同样要注意在这里使用了“验证”一词，而不是“确认”。

　　第八章：分析方法验证这一章节有三个条款。从现有文本上看，这一章节仅仅是针对验证、确认与清洁验证中所使用的分析方法的验证，而没有考虑产品放行与控制中使用的分析方法的验证、确证要求。本章还对产品测试与清洁室表面监测所使用微生物检测方法提出了验证要求。

　　第九章：清洁验证本章对清洁验证中的一些问题进行了规范。新修订第15附录草案已经不接受在清洁验证中用“目视清洁”作为唯一的验收标准。本章规定了清洁验证的标准应取决于毒理学数据，但并没有规定清洁验证的运行次数。对于生产批次很少的产品，在本章中使用了“清洁确证”这样一个新概念。需要注意的是，本章对未清洁与已经清洁的保持时间进行了要求。

　　影响深远

　　自从ICH-Q9及ICH-Q10推广后，世界上主要的药政机构纷纷修改其GMP以及相关的指南。其中，FDA已经于2011年完成了工艺指南的修订，世界卫生组织(WHO)也已经于2013年4月发布了其修订的工艺验证草案，东南亚国家联盟(ASEAN)也于2013年发布了其修订的工艺验证指南草案。

　　EU-GMP在世界范围内影响力较大，并与PIC/S-GMP保持同步。到2014年2月，PIC/S已经有40个国家或地区的官方参加，并有4个国际组织成为合作伙伴。其中既有美国、欧盟这样的制药大国，也有一些发展中国家。可以预计，在欧盟发布新修订第15附录草案正式文件后，PIC/S-GMP也将按照惯例进行同样的修订。

　　预计这个影响将在新修订第15附录草案正式发布后开始逐步显现，对我国影响比较大的或表现在两个方面：其一是欧盟或PIC/S组织成员在对我国的现场检查中对验证的要求将提高，另一个方面可能是在注册文件中对验证方面的要求将越发严格。

　　面临挑战

　　新修订第15附录草案整合了当前国际药品管理方面的很多热点，如质量风险管理、知识管理、质量体系以及产品生命周期的理念。国内的制药企业对这些方面或多或少有所应用，但与欧美等发达国家的制药企业相比还有相当大的距离。因此，我们更需要紧跟国际步伐，在我们自己的质量体系中建立起这些概念，并将其整合到日常管理中。

　　新的药品生产验证方式，特别是新工艺验证方式带给药品生产企业很大的灵活性，如何让文件审核人员与现场检查人员能很快理解验证中关键点的设定，以及采用的验证方法的基本原理，可能是未来注册申报与现场检查中的一个难点。

　　对于药品生产企业来说，还有一个问题需要特别注意——我国是原料药生产大国，原料药已经出口到欧美等发达以及发展中国家，同时，制剂出口也在逐步扩大，但在验证问题上，我们面临着世界上不同的指南与要求。如何将这些要求整合到企业验证的总计划中，是我国制药企业逐步走向世界所面临的亟待解决的问题。（作者单位：奥星集团）

　　相关链接

　　新修订EU-GMP第15附件草案总则摘要

　　1.本章所概述的要求与原则适用于所有药品剂型生产。其涵盖了新工艺的最初验证、后续改良工艺验证，现场转移与进行中的工艺确证。

　　2.本章应与现行欧洲药品管理局(EMA)的工艺验证指南一同使用（注：应考虑到EMA的工艺验证指南旨在为药品递交文件和EU-GMP所需的信息与数据提供指导，这些信息和数据已远远超出了本节范围）。同样需要注意的是，在日常药品生产中，药品生命周期的方式适用于连接产品与工艺开发、商业生产工艺验证，以及处于控制状态的工艺维持。

　　3.药品可能用传统方式或连续确证的方式开发，然而，无论使用方法如何，工艺必须是耐用的并保证产品放行到市场前质量始终如一。产品上市前，生产工艺应尽可能经过一个前瞻性验证程序。

　　4.新产品的工艺验证应包括其所有上市的规格与所有的生产现场。然而，对于从一个现场转移到另一个现场的产品或在同一现场内的产品，现有产品的知识（包括以前验证的内容、验证批次数量）可以通过归类方法减少验证运行次数。对于不同规格、批量与包装大小/容器类型，如果进行了论证，该归类方法是可接受的。

　　5.对于老产品的现场转移，生产工艺与控制应符合上市授权描述，并符合现在对该产品类型所期望的标准。如果需要的话，应提交上市授权变更。

　　6.为确保通过工艺能始终维持验证状态并符合可接受的产品质量，工艺验证应证明是否所有产品质量属性和工艺参数都是重要的。应清楚地记录用以辨识工艺参数与质量属性是否为关键性或非关键性的理论基础，同时考虑任何风险评估活动的结果。

　　7.通常工艺验证所运行批次的批量应与预期商业化规模生产的批量一致，任何其他批量应经过论证，例如，对于一个连续生产工艺的批量。

　　8.用于工艺验证的设施、系统、公用工程与设备应经过确认，并且其分析方法也应经过验证。

　　9.对于所有产品来说，不管采用什么方法，开发研究的工艺知识应能在制造现场查阅，若经过论证，可作为验证活动的基础。

　　10.工艺验证批次，可能涉及生产、开发，或实施现场转移人员。验证批次应仅由经过培训的工作人员按照GMP要求并使用经过批准的文件来生产。希望在验证批次生产中涉及的有关生产人员，在商业化生产开始时能加强对产品的理解。

　　11.对关键起始物料与包装材料供应企业应在进行验证批次生产前就进行资质确认，还应进行基于质量风险管理原则的论证并记录。

　　12.作为设计空间论证的基础工艺知识(如果使用)特别重要，应用已经进行确认控制状态的数字模型开发。

　　13.应预先规定是否将验证批次放行销售。放行情况下，生产的产品应完全符合GMP要求，符合验证验收标准，符合连续工艺确证标准(如果使用)，并符合上市授权规定

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