有奖讨论：口服液出现细颗粒状沉淀是什么原因

大呆子

网友提问：
    各位大侠，我们公司生产中药口服液制剂，澄明度一直是一个无法彻底解决的问题，在原料不变，絮凝剂用量及加入方式不变，生产工艺基本稳定的前提下，时常会出现这种情况，当天总混过滤后的批次，当天灌装后灯检时澄明度很好，但是到了第二天，第三天就立即出现细颗粒状态的沉淀，这给后序工序的质量控制带来一定难度，如灯检无法检。
  请教各位，遇到这种情况一般是怎 么处理的呢，这么快出现深沉的原因是什么呢。

岁寒三友

过滤时温度降低试试看  ，可能还是处方或前提取精制的问题

静夜思雨

首先得搞清出现的细颗粒状东西是什么？我之前呆过的一家企业的一个糖浆剂，热的时候很清，冷了就混浊了，据说是里面含有鞣质，现在也不知解决了没有。

Anne

工艺纯化，加强过滤，或者更换过滤设备，

静夜思雨

让他们试试，加热后会不会又澄清了？

沉默不一定是金

是什么沉淀法和过滤法？

大呆子

静夜思雨 发表于 2014-7-8 08:11
首先得搞清出现的细颗粒状东西是什么？我之前呆过的一家企业的一个糖浆剂，热的时候很清，冷了就混浊了，据 ...

那要投入相当多钱了，估计普通企业是不可能做得出来

大呆子

沉默不一定是金 发表于 2014-7-8 08:14
是什么沉淀法和过滤法？

加絮凝剂，板框过滤

沉默不一定是金

大呆子 发表于 2014-7-8 08:16
加絮凝剂，板框过滤

让他们用离心法小试一下。取样品离心后灌装压盖放置，当天看下澄清度，第二天再观察一下。

大呆子

沉默不一定是金 发表于 2014-7-8 08:20
让他们用离心法小试一下。取样品离心后灌装压盖放置，当天看下澄清度，第二天再观察一下。

嗯，这也是一个好方法，收集起来

幻影

根据是什么，针对性解决。

yuansoul

从中药口服液制剂的生产工艺来看，均有静置和过滤两道前处理，静置的时间，静置的温度，过滤所用的滤材等各厂家都无统一标准，但其目的都是为了除去口服液中的悬浮物和沉淀物。
　　经处理后的口服液理论上应该无沉淀，而事实上，口服液放置一段时间以后，会产生不同程度的沉淀。原因有二：一是少量的微细粒子穿过滤材仍悬浮于滤过液中，放置后逐渐沉淀下来，二是口服液中的高分子和有机大分子浸出物，其粒子的直径在1～100nm之间，已属于胶体范畴，从动力学观点来看，由于胶体粒子的布郎运动及其带电性，使胶体溶液能在较长时间里保持稳定。从热力学观点来看，胶体溶液为一热力学不稳定体系，胶体粒子自发地向吉氏函数减少的方向运行，逐渐聚集成较大的粒子，在布郎运动无法克服其重力作用时，胶体粒子就会沉降下来，形成沉淀物，所以口服液久贮之后会形成沉淀物而影响其澄明度。
　　中药口服液之所以是胶体大分子溶液，一方面是因为和中药生产中的成分有关，有的生药含有游离生物碱、甙元、油脂、脂溶性色素和各种有机大分子、挥发油，这些分子在水中常聚集成大粒子而形成胶体体系，有的生药含皂甙类成分，如人参、甘草等均含有表面活性物质中药中的鞣质具有酚羟基，对水的亲合力主要靠氢链的形成，其分子间也因氢链形成缔合成为胶体式中半胶体，在水溶液中，这些表面活性分子自身形成胶束，从而使中药口服液具有胶体性质，另一方面，药材中的有机大分子或高分子物质被溶剂提出后，如树胶、多糖、蛋白质、粘溶质等也使溶液具有大分子溶液的性质。
　　从表2来看，因素A、B、C对口服液均有影响，其中A、B的影响最为显著，C次之。在pH为5.2时(原始pH值)均不耐低温，当pH为6.85时(等电点)均耐低温。当用PET为絮凝剂时，均耐高温也耐低温。从表4可见调节等电点加入蛋清为絮凝剂要比调节等电点加入PET为絮凝剂更好，调节等电点可使沉淀生成完全，澄明度显著提高。絮凝剂的用量对沉淀生成量也有影响。

yuansoul

1.药液的PH值对澄明度的影响，有时候，药液的PH值虽然在规定的范围内，但是实际中，合格范围内的偏酸或偏碱都有可能影响药液中一些蛋白或其他物质的稳定性，从而造成澄明度的不好。这就需要我们在实际生产过程中，总结经验，找出最理想的PH范围。
2.中药提取过程中，沉淀不充分，影响了澄明度，如水或者酒精的量，沉淀的时间，沉淀的次数，都会影响沉淀的效果。
3.灭菌时尽量缩短升温和冷却的时间。
3一点建议：
在提取结束时，采用了冷藏沉淀的方法，来沉淀不稳定的物质，还有在PH值调节好后，再冷藏，然后再过滤，这样效果能更好一些。

yuansoul

要解决口服液出现的沉淀问题,必须先分析产生沉淀的原因.大致有三种：1)将不同溶剂与方法提取的半成品配液混合时,因溶解行为的改变而可能出现沉淀;2)所含成分自身理化性质受外界因素影响而发生变化,或成分间相互作用而形成沉淀;3)滤过操作不慎,引入了不可见微粒,久置后聚集而出现沉淀。
解决方法:1)、2）种情况应从半成品的溶解性能考察入手。对含复杂成分的中药提取物，其溶解度受溶剂种类、用量、温度、搅拌程度、药物的粒径、晶型、溶液的pH等多种因素影响，要考察这些因素的影响程度和规律，虽然有一定的难度，但是，当用不同溶剂与提取方法所得半成品需要通过“配液”成型时，由于溶剂的改变，外界因素及各成分间相互影响，是否能分散形成稳定的液态制剂，是可以采用响相应方法考察的。考察方法的设计要注意指标的代表性和方法的可靠性。简便而直观的方法是将半成品加溶剂到规定体积（成品的有效浓度），经搅拌、溶解、滤过，如果滤渣极少，滤液澄清，经低温和高温加速试验观察一定时间，如果仍澄清，表明该提取物制成的口服液制剂不会产生沉淀。如果溶解后明显浑浊或加速试验后出现浑浊，应分析原因：如果是杂质引起的，可采取滤过的方法除去；如果是超过有效成分的溶解度，则可采用适宜的增加药物溶解度的方法；如果是外界因素致成分物理化学性质发生变化引起的沉淀，则应采取相应措施避免外界因素影响，或添加稳定剂；如果是各半成品混合发生相互作用引起，则需要针对性的作进一步试验，可采用药剂学方法予以掩蔽；如果确属于配伍禁忌，则应调整处方或改做固体剂型。
第3种情况其实较常见。由于药典允许可有少量沉淀，一般不太重视滤过操作，而小于光波长1/4的微粒（小于120nm）一般不会被肉眼看见，常被忽略，然而，正是这些胶体分散的、通常条件下又不会被肉眼看见的微粒，在外界因素影响下，最容易因“陈化”而聚集，出现可见的沉淀。如果采用切实可行的分离方法，如粗滤后的高速离心分离，达到有效除去不可见微粒的目的，便可防止当时澄清的药液久置后出现沉淀。

yuansoul

可采用分步醇沉，第一次醇沉后浓缩至处方浓度后，再醇沉后，浓缩后配液，加山梨酸钾、甜蜜素后，加热煮沸10分钟，冷后，定容。经0.45um滤膜滤过，灌装。再湿热灭菌30min，即可。

yuansoul

101果汁澄清剂 是一种新型食用果汁澄清剂，安全，无味无毒，不会引入任何杂质，并可随沉淀后的不溶物质一并滤去。101果汁澄清剂为水溶性胶状物质，因其在水中分散速度较慢，通常配制成5%水溶液后备用，其在提取液中的添加量为2%～20%左右。郭美雅等 ［2］ 用5%101果汁澄清剂澄清黄芪茯苓药液，可使混悬杂质基本沉淀完全。通过对树脂酸、有机酸的检识以及总酸、氨基酸态氮的含量测定。结果证明，101果汁澄清剂可完整的保留药液成分及口味。吕武清等 ［3］ 用101果汁澄清剂，用于玉屏风口服液的澄清，经与醇沉法比较，测定氨基酸、多糖、黄芪甲甙和总固体的量，前者既能有效地保留水提
液中的化学成分，又能保证制剂稳定，生产周期缩短，降低生产成本。
ZTC1+1天然澄清剂是由南开大学高分子化学研究所李朝兴教授等精心研究多年而成的高科技产品，它的最大特点是采用了“1+1”澄清技术。澄清效率高，适用范围广。
ZTC1+1天然澄清剂属新型食品添加剂，安全、无毒，是人工合成絮凝剂聚合铝，聚丙烯酰胺的理想代替品。
ZTC1+1天然澄清剂为国家科委火炬计划项目，已在食品医药行业推广采用。

大呆子

yuansoul 发表于 2014-7-8 08:40
可采用分步醇沉，第一次醇沉后浓缩至处方浓度后，再醇沉后，浓缩后配液，加山梨酸钾、甜蜜素后，加热煮沸10 ...

谢谢，这个方法很具体借鉴性

yuansoul

大呆子 发表于 2014-7-8 08:40
谢谢，这个方法很具体借鉴性

是啊，但是这属于工艺变更哦。要重新申报。

eric9799

可能是在高温下溶解，在低温又凝絮沉淀

天长

可能是温度降低后有关物质的溶解度变小析出结晶，建议从研发上来查找原因。