对WHO检查固体制剂的理解-----转自李永康

巴西木

     对WHO检查固体制剂的理解

    WHO对该厂主要从17个方面进行了检查，即质量控制，药品生产，环境卫生，验证，投诉，产品召回，生产、检验合同，自检和质量审计，人员职责，培训，个人卫生，厂房设置，设备，材料，文件，良好的生产规范和良好的质量管理规范。

1、在检测报告中,主要说明了QCIL公司的一些程序的操作和检查人员对此是否接受.

2、产品放行：对口于WHO市场的产品放行由COPLA决定。

3 药品生产的良好生产规范：

     贯彻和管理良好的生产规范。在生产过程中，具体的生产步骤同步记录在批生产记录和批包装记录中。记录书写清晰，明确。检测和验证已完成。提供了有资质的人员，被接受的厂房，合适的设备和服务，合适的材料/容器/标签，被批准的步骤和设备，合适的剂型，合适的人员，受控的试验室和设备。

卫生并不包括在此次检查中，在检查中的卫生通常是指防止生产区和厂房内的相互污染。

4  检测和验证：

在验证总计划中定义了关键步骤。检查人员查看了验证总计划，合格。

再检测和再验证：

     关键设备和系统在验证周期为3年，非关键设备设备是5年。生产流程在验证周期为2年，HVAC系统在验证为每年，清洁程序只有在其的程序/方法/SOP/储存条件改变时才需要在验证。高压空气系统每年在验证。

验证小组成员包括QA，QC，生产和工程部门。计划和报告由QA经理提供，并有COO(首席操作办公室)签发。

定义了职责,向检查人员出示了可行的研究过程,清洁,方法转移,和保留时间的验证/校验主计划。验证主计划（VMP）包括了预计产能。

纯化水系统验证 ：

     纯化水通过逆向渗透处理所得并在常温下循环。纯化水验证通过三个步骤完成：

     第一步：已完成，过程持续28天，每天对所有使用点进行取样，对结果没有   oos调查，此阶段完成后完成消毒SOP，系统每月消毒一次。

     第二步：已完成，过程持续28天，每天对所有取样点进行取样，进行的检测和第一步相同，对结果没有oos。

     第三步：已完成，按照取样计划表进行取样，所有使用点在一周内完成取样。对每个样品进行微生物和化学检测，对结果没有oos调查。

对纯化水系统每周持续取样，并进行微生物和化学检测。取样计划表显示取样点设置可行。URS,IQ,OQ,PQ草案/报告可接受。水储存和回路材料为SS 316L。轨道焊接使用电焊。

      检查人员查看了“微生物和理化检测用水取样”SOP，合格。

HVAV系统验证：

      在对AHU No.12 HAVAC系统验证进行检查时，是由外部机构进行。初始验证是由设备厂家进行，再验证也有其他公司进行。AHU 12 验证草案/报告合格。过滤器完整性测试证书，HEPA和EU过滤器证书和设备口径证书证明有效。

清洁验证：清洁验证参照“设备清洁验证报告”进行，在每批产品生产后的清洁效果进行验证，进行3批。

     *清洁程序有人力进行，但在报告中没有包括操作人的名字，但可以从批生产记录中查出。由QA进行取样。在报告中附上了设备图纸，但没有标明取样点。

     在上述验证草案/报告中同样提到了“最差产品的确认和清洁验证”SOP 。清洁通过目测和冲洗和验证时的擦拭取样确认。可接受的标准时低于10ppm。擦拭取样和相关的检测方法由CIPLA提供。清洁验证为非同步性验证。

压缩系统验证：

     查看了压缩空气验证报告，7天取样，每年进行再验证，所有报告中提到的检测都完成。

过程验证：

      该验证已完成。根据颗粒和片剂保留时间验证，颗粒的保留时间为45天，包衣片剂为90天。

已清洁设备保留时间研究：查看了验证报告。对筛分机进行了为期9天的擦拭取样，并接检测了微生物项目，结果表明保留时间为7天。

5 投诉

检查了“产品投诉处理”sop，直到检查人员到达，么有投诉，投诉已经进行了分类，并且每年绘制投诉趋势。

6 产品召回

检查了“产品召回”sop，直到检查人员到达，么有召回。

7 外包产品和检测

    生产上没有外包，某些检查项目在印度的外包实验室进行，该实验室同时为CIPLA进行检查。CIPLA 每年对该实验室进行审计，报告被检查人员认可。

     衣服清洗由外部机构进行，查看了洗衣店和QCIL之间的协议，同意。协议指出洗衣店不得委托第三方进行清洗。每年对洗衣店进行审计。检查人员认可该审计表格。系统，设备和刻度和高压灭菌锅的验证每年由外部机构进行。QCIL和那些组织之间的技术和GMP协议被检查人员认可。

8 自检和审计

     

     检查了“自检”sop，合格。自检小组最少由2人组成。其中一人来自QA。根据计划表，所有部门每6个月进行检查。检查后一天将报告交给该部门。每个部门的检查根据确认表进行，在各表格中列出了首要，主要和次要，进行恰当的CAPA。CAPA确认由自检小组完成。

     供应商审计和同意：检查了“厂家评价和同意”SOP和合格的原料，包装材料供应商的名单。合格供应商是基于现场考察得出的，现场审计小组应包括QA,QC和生产人员。对API和包装材料使用了不同的确认表格，并在审计报告中列出了审计发现。发现分为：关键点，主要点和其他。最终由QA决定是否接受其为合格供应商。

     这项检查的数据由CIPLA人员给出，这是两者之间的技术协议所提到的。检查人员接受了该报告。根据sop，API每3年进行一次审计，包装材料每4年进行一次。

9 人员

     

     在检查期间，遇到的人员都是有经验，有技能，勤勉的，岗位职责中给定每人的职责范围，检查了以下岗位职责：质量管理部经理，质量控制部经理，质量管理部总监，生产部生产总监，生产部经理。

     *检查发现缺少包装材料和起始物料的接受，拒绝，放行以及COA同意 的岗位职责。

10 培训

     在“培训”SOP中写明了培训的定义和流程图。2010年培训计划表和出席表可行。培训效果通过问卷进行评估，培训合格后发给培训证书，如果不合格，再次进行培训和评估直到合格。

11 个人卫生

     不是特定的检查项目，在更衣室有更衣程序的照片。

12 厂房

     

      生产和质量控制的厂房在规划，设计和建造时考虑到了日后的清洁，管理和生产操作的合理性。生产区域有足够的空间放置设备，和防止交叉污染的人流物流通道。最终产品的生产区的设计和建造有利于灭菌。厂房进行仔细清洁和管理，并填写和保留清洁记录。厂房能防止害虫，鸟类或动物的进入，在现场防止啮齿动物和害虫的控制程序。

     储存区：在接受和放行区，对材料和产品提供了对不利气候的保护。有足够的空间分开放置物品。起始物料和包装材料的发货区和接收区分开。用隔离活动架分开放置待检的起始物料和待包装材料。不合格产品放置在独立带锁房间——一间放置起始物料，一间放置包装材料。在成品仓库有一个专门放置召回和退回产品的独立带锁房间。

     生产区：生产区的设计符合操作顺序和洁净度要求。

     质量控制区：独立于生产区，有足够的空间放置交叉污染，有足够的空间放置样品，标准品，试剂和留样。

13 设备

     

     设备遵循错误和污染最小化原则。生产上使用有测量范围和精密刻度的天平和测量工具，并且根据计划表定时校准。校准数据标签粘贴在设备上。生产设备按照计划表进行清洁。检测程序适用于实验室仪器和设备，同时具有校准计划表和事先管理程序，并执行。

14 材料

      

     所有材料储存在带锁的金属活动柜中，每个柜子有适当的标签，材料放置在SS托盘上。接收物料前，确认购买要求和交付表格。随后，材料转移到隔离区域准备GRN并通知QCL。材料储存区管理按照管理手册进行，每天检查并记录温度，湿度。有相关的温度分布示意图。检查了“主要区域和非主要区域的温度，湿度分布研究”报告，该研究遵循ISO 标准。有两个取样室：一个进行活性物质取样，一个进行非活性物质取样。取样室入口有空气连锁装置。分离了人流物流。取样在RALF下进行，有认可的RALF操作程序。取样前，由QA对线路洁净度进行确认。根据确认报告对其进行检查。

      

      取样工具由QC保管和清洁。取样工具清洁程序已验证。使用SS取样工具。每个起始物料包装内容物通过合适的程序进行确认，WHO产品的起始物料100%取样。

        

      所有的材料包括包装材料有CIPLA处接受，所有的检测（包括鉴别）在QCIL处进行。不同市场的起始物料有不同的编号，*没有解释“物料代码转换”，但这并不是SOP中的特定项。

        

     有两个分配室：一间活性材料，一间非活性材料。进入分配室有空气连锁和独立的人流物流。在RALF下进行分配。分配后的物料经过物品传递窗，经电梯运至生产区。已分配材料用双层包装袋包裹放入SS容器内。内层包装袋贴一个标签，外层再贴一个标签。

        

      每个已分配的材料和他的重量因独立确认并记录。天平每天校准，标准砝码保存在SS容器内，每个都有各自的校准证书。每个分配室有3各天平。在RALF研究中确认了天平和操作者的位置。根据确认表进行清洁。如果已分配的材料重新进入储存区，有适合的标签注明。在储存区和生产区的材料放置在SS容器或捅内。在单独的清洗室内清洗分配工具和SS容器，用纯化水最终淋洗。淋洗后用高压空气吹干。

        

      已清洁的分配工具用包装袋包裹后，放置在带锁的SS柜中。并贴上清洁日期的标签。如果工具的规定期（7天）内未使用，贴上红色的“使用前清洁”标签。

        

     主要包材在储存区取样，取样区是特定的，但并不和周围环境隔离。主要和以印刷的包材在储存区划出特定区域进行分配。已分配的包材放置在带锁的SS推车上，运至生产部。

        

     以印刷的包材放置在双重锁的移动箱内，一把钥匙有仓库保管，另一把由QA保管。使用桶装粘性标签进行标记，在捅的内侧粘贴上印有生产批次和数量的标签。粘性标签上印有药品批号。*没有配置药品批号阅读器，公司预计在将来配置。

15 文件

     建立和运行了完整的文件体系，文件由相关责任人签发，日常回顾和更新。

查看了：

"批编号系统"sop

“分批”sop

“到期和召回药品接收，储存”sop

“计算机密码系统”sop

“批放行系统”sop

“害虫控制”sop

“个人卫生”sop

“失败批调查”sop

产品相关的sop在QA保存6年。

16 生产中的良好规范

   

     生产部位于2楼，经过2各更衣室进入生产区。第一个更衣室位于1楼（于仓库和实验室公用），在一更处将外衣更换为生产时的服装，随后工人和访问者通过楼梯（受控区）到达2楼，在二更（ISO等级8）更换鞋子后，进入生产区。每天记录走廊到操作间的压差两次，范围为10~40PA,走廊高于操作间。材料由独立的物流通道进入操作间，进入通过空气连锁。在墙上贴有“如何穿戴手套和束发”，双层轮转压缩机循环顺序和FNE 500的示意图。遵照已制定的操作程序进行操作，在操作前进行清洁并填写清洁记录。同一产品不同批次的转换时，清洁由两名生产人员进行并记录。不同产品转换时，清洁由2名生产人员和一名QA人员进行并记录。每天记录生产部的温度湿度。

     对生产设备进行了详细的检查，看出工作人员对其进行了适当的良好管理。*在墙上有一些细小裂缝，并没有写入缺陷项。整个流程有着良好的控制，检查人员查看了混合，制粒，压片和包衣间。对所见较满意。在压片和干燥时，使用的是食品级的润滑剂和经QC同意的EMERY PASTE，在现场有清洁和冲洗程序。向检查人员出示了压片机的图纸和证书。压片机以编号并能保证使用。不同的产品有不同的压片机，保存在带锁的SS柜中。其他一些设备如工程工具等也储存在带锁的SS柜中。

     在过筛间，Dynascan灯固定在墙上，每个产品过筛前后，都对筛网进行检查。材料在经过过筛和制粒后，经过双门传递箱进入下一操作间。冲洗室与生产间相连，因此为了防止污染，冲洗室采用100%空气直排。每个产品有其过滤包，使用完毕后，将过滤包放在FBE中清洁晾干。不同的生产间有独立的吸尘器。

有一个主控的IPQC室内放置了常用已校验的压力控制设备。以下实验在实验室进行：崩解（每月校准一次），称量（天平每天校准），脆碎度（6个月校准一次），硬度/直径/密度（每月校准一次）。

     主要包装：HDPE容器和盖子使用高压空气在线清洁，每小时检查充实度。每个管口放置5个容器进行片子计数，使用SS计数仪进行人工计数，技术后的片子重新放回生产线。每个小时人工确认5个容器的完整性标签上的日期使用英式打印。

17 质量控制的良好操作规范

      记录有QA提供，由操作人员签名后，经QC经理确认，最后由QA经理审核。有独立的设备室，天平室和湿化学室。对起始材料，包材，成品和散装成品的接受，有相应的流程。从技术人员到QC经理，对样品接受采用“日工作报告”。

检查了“原始材料质量控制”SOP和“WHO用原始材料的取样和分析”SOP，合格。成品和原料留样保存至有效期后一年。

OOS结果以“原料，成品和稳定性考察OOS”SOP为依据，流程可行。OOS以30天为期限，超过期限则不进行OOS调查。

     最初的IQ OQ PQ 由设备供应商进行，日常设备校准委托相关机构进行。实验室所有设备都有批记录，并贴有适当标签，校准证书上标有到期日期。设备有统一的编码。标准KBr在150℃干燥1~2小时后，放置在干燥器内。清洗室有独立的玻璃器具，使用纯化水进行最终淋洗。在冲洗时使用自动玻璃器具清洗仪。完成清洗的设备放在60℃干燥。分析天平放置在适当的防震台上，每日校准。试剂储藏在滴定室内，建立到期试剂，试液数据库。在溶液配制记录上有试液和滴定液的标签和生产批次。标准品根据要求放置在冰箱和冰柜中。在LAF条件下，分发工作标准品并转移至棕色瓶中使用。实验室的工作标准品有主要参照物进行标定。委托相关机构对冰箱和冰柜的温度分布进行验证。查看了“冰箱开门对其温度影响研究”报告，合格。USP主要标准品合格。检查了主要参照物和工作标准品的使用记录。

    留样：留样放置在有温控的留样储藏室内。

冰城

有意思哈，口服固体的洁净服都外包去进行清洁了，呵呵。

怀谷

楼主辛苦，学习了。谢谢！

syhorchid

谢谢分享

幻影

大同小异。

李梯良1

谢谢院士的分享

songxl1998

学习，谢谢你

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小金库

感谢分享。