糖尿病并发症药物研发进展

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近来糖尿病新药市场拥挤，将目光转向并发症或许是个不错的选择，本文调查了一下目前在研糖尿病并发症新药，包括糖尿病视网膜病变、糖尿病黄斑水肿、糖尿病足溃疡、糖尿病肾病、糖尿病神经病变、糖尿病胃轻瘫等几个适应症。

糖尿病视网膜病变（diabetic retinopathy, DR）、糖尿病黄斑水肿（diabetic macular edema, DME）是糖尿病患者常见眼底病变，大部分20年糖尿病史的患者有该并发症。由于长期的异常血液环境，引起视网膜血管内皮损伤，液体渗出导致黄斑水肿，后期新血管异常增生，更容易破裂出血，最终导致失明。

目前DR、DME的主要治疗方法是激光光凝、药物控制、玻璃体切除，药物主要是抗血管生成药物、糖皮质激素。抗血管生成药物中最经典的是贝伐珠单抗，但原研厂家不愿意申报眼科用制剂（太便宜），只能超标签使用或用FDA正式批准的雷珠单抗。

阿柏西普已递交治疗DME的补充申请，国产康柏西普获批用于年龄相关性黄斑变性（AMD,与DME类似的一个适应症），或许也可以用于DME。哌加他尼钠已获批用于AMD，也完成了治疗DR、DME的PEGAP001试验（III期），但未见申请新适应症。在研的AKB-9778、iCo-007、ALG-1001、OC-10X等虽然不直接作用于VEGF，但都与血管生成有关。

糖皮质激素如曲安奈德、氟轻松、地塞米松也常用于临床，通过抑制局部炎症反应缓解水肿。Alimera Sciences的Iluvien进入FDA快速通道，但在审批时被要求增加临床试验，不过奥地利、葡萄牙、英国、法国等批准了该药。Allergan、Santen各有一个地塞米松玻璃体植入剂在研，Allergan的Ozurdex进入注册阶段，Santen的同类品种则在早期临床开发。

糖尿病足溃疡（diabetic foot ulcers, DFU）是一种常见的糖尿病足的主要表现，15%的糖尿病患者出现该症。糖尿病患者由于血管、神经病变，足部萎缩、坏死、感染、化脓、溃烂，局部治疗通常非常困难，许多患者需要截趾甚至截肢。

在研的药物主要是抗生素类，如Innocoll的Cogenzia、Royer Biomedical的AppliGel-G，两种都是庆大霉素新剂型。Dipexium的pexiganan乳膏是一种新型抗菌多肽（magainin类似物），对于多种耐药菌有效，III期临床与FDA签了SPA协议。

除了抗感染药物，一些小公司还在开发促进伤口愈合的药物，比如细胞疗法CureXcell、PDA-002，血管紧张素类似物DSC127，针对connexin43的反义核酸Nexagon，蛋白激酶C调节剂HO/03/03等。

糖尿病肾病（diabetic nephropathy）是大药企最感兴趣的一个糖尿病并发症，视网膜病变大不了失明，糖尿病足大不了截肢，肾脏衰竭则是要命的。Pfizer、Eli Lilly、Boehringer Ingelheim、Bristol-Myers Squibb、Bayer、AbbVie等都有在研药物，但靶点五花八门，抗炎、抗氧化、抗增殖都有，大多处于概念验证阶段，都是随便试试看，万一有效就赚了。

糖尿病神经病变（diabetic neuropathy）涉及神经系统，早期开发了不少醛糖还原酶抑制剂（司他类药物），Wyeth的托瑞司他因为毒性太大撤市了，目前在卖的是依帕司他，用于改善末梢神经障碍，其他几个司他都半死不活了。

目前这方面的在研药物主要是治疗糖尿病神经性疼痛，如AVP-923、AZD5213、NP-1998、SKL-NP、D-美沙酮。如果能逆转糖尿病神经病变，我觉得离逆转阿尔兹海默病也不远了，神经系统真的很复杂。

糖尿病胃轻瘫（diabetic gastroparesis）是一种危害程度较小的并发症，大多数患者并无明显的临床症状，可以使用胃动力药物治疗。在研的有胃动素受体激动剂GSK962040、胃饥饿素类似物RM-131，都处于II期临床。

近年糖尿病并发症药物研发的主要成就是anti-VEGF系列的抗血管生成药物，糖尿病黄斑水肿能够得到有效控制，雷珠单抗在2013年的销售额达到42.76亿美元。如果其他几个并发症也能找到有效药物，我想也肯定也能成为重磅炸弹，毕竟糖尿病的基数大而且并发症发病率很高。一个关键的问题是，糖尿病的并发症是数年甚至数十年病变累积的结果，控制或逆转这样一种病变真的很难，或许控制并发症的最好方法还是控制血糖。

药品名	作用机制	厂家	适应症	状态
雷珠单抗	anti-VEGF单抗	Genentech	糖尿病黄斑水肿	Approved
Iluvien	氟轻松玻璃体植入剂	Alimera Sciences	糖尿病黄斑水肿	Approved
阿柏西普	anti-VEGF融合蛋白	Regeneron/Bayer	糖尿病黄斑水肿	sBLA
Ozurdex	地塞米松玻璃体植入剂	Allergan	糖尿病黄斑水肿	sNDA
哌加他尼钠	anti-VEGF适体	OSI Eyetech/Pfizer	糖尿病黄斑水肿	Failed?
AKB-9778	Tie-2激活剂	Aerpio Therapeutics	糖尿病黄斑水肿	Phase II
darapladib	Lp-PLA2抑制剂	GlaxoSmithKline	糖尿病黄斑水肿	Phase II
iCo-007	C-Raf反义核酸	iCo Therapeutics	糖尿病黄斑水肿	Phase II
Optina	低剂量达那唑	Ampio Pharmaceuticals	糖尿病黄斑水肿	Phase II
PF-655	RTP801干扰RNA	Quark Pharma/Pfizer	糖尿病黄斑水肿	Phase II
ALG-1001	整合素抑制剂	Allegro Ophthalmics	糖尿病黄斑水肿	Phase I/II
Cortiject	地塞米松玻璃体植入剂	Santen Pharmaceutical	糖尿病黄斑水肿	Phase I/II
雷珠单抗	雷珠单抗缓释植入剂	Genentech	糖尿病黄斑水肿	Phase I
ruboxistaurin	蛋白激酶C抑制剂	Eli Lilly	糖尿病视网膜病变	rejected
哌加他尼钠	anti-VEGF适体	OSI Eyetech/Pfizer	糖尿病视网膜病变	Failed?
奈帕芬胺	非甾体抗炎药	Alcon Laboratories	糖尿病视网膜病变	Phase III
RGN-259	胸腺素β4	RegeneRx Biopharma	糖尿病视网膜病变	Phase II
OC-10X	微管蛋白抑制剂	OcuCure Therapeutics	糖尿病视网膜病变	Phase I
DSC127	血管紧张素类似物	Derma Sciences	糖尿病足溃疡	Phase III
Cogenzia	庆大霉素胶原海绵	Innocoll	糖尿病足溃疡	Phase III
CureXcell	白细胞疗法	Macrocure	糖尿病足溃疡	Phase III
pexiganan	magainin类似物	Dipexium Pharma	糖尿病足溃疡	Phase III
HO/03/03	蛋白激酶C调节剂	HealOr	糖尿病足溃疡	Phase II/III
Nexagon	connexin43反义核酸	CoDa Therapeutics	糖尿病足溃疡	Phase II
AppliGel-G	庆大霉素水胶	Royer Biomedical	糖尿病足溃疡	Phase I/II
GSK1278863	脯氨酰羟化酶抑制剂	GlaxoSmithKline	糖尿病足溃疡	Phase I
PDA-002	干细胞疗法	Celgene	糖尿病足溃疡	Phase I
利格列汀	DPP-4抑制剂	Boehringer Ingelheim	糖尿病肾病	Phase III
atrasentan	内皮素受体拮抗剂	AbbVie	糖尿病肾病	Phase III
baricitinib	JAK1/JAK2抑制剂	Eli Lilly	糖尿病肾病	Phase II
PF-00489791	PDE5抑制剂	Pfizer	糖尿病肾病	Phase II
CTP-499	PDE抑制剂	Concert Pharmaceuticals	糖尿病肾病	Phase II
CCX 140	CCR2拮抗剂	ChemoCentryx	糖尿病肾病	Phase II
BMS-813160	CCR2/CCR5拮抗剂	Bristol-Myers Squibb	糖尿病肾病	Phase II
PF-04634817	CCR2/CCR5拮抗剂	Pfizer	糖尿病肾病	Phase II
finerenone	盐皮质激素受体拮抗剂	Bayer	糖尿病肾病	Phase II
GKT137831	NOX1/4抑制剂	Genkyotex Innovation	糖尿病肾病	Phase II
HP Acthar Gel	促肾上腺皮质激素	Questcor Pharma	糖尿病肾病	Phase II
吡多胺	抗氧化剂	NephroGenex	糖尿病肾病	Phase II
LY2382770	anti-TGFß单抗	Eli Lilly	糖尿病肾病	Phase II
LY3016859	anti-TGFα/epiregulin单抗	Eli Lilly	糖尿病肾病	Phase I
托瑞司他	醛糖还原酶抑制剂	Wyeth	糖尿病神经病变	withdrawn
依帕司他	醛糖还原酶抑制剂	Ono	糖尿病神经病变	Approved
AVP-923	右美沙芬+奎尼丁	Avanir Pharmaceuticals	糖尿病神经病变	Phase III
可乐定	可乐定局部用凝胶	BioDelivery Sciences	糖尿病神经病变	Phase III
ranirestat	醛糖还原酶抑制剂	Eisai	糖尿病神经病变	Phase II/III
AZD5213	组胺H3受体拮抗剂	AstraZeneca	糖尿病神经病变	Phase II
CBX129801	长效C-peptide	Cebix	糖尿病神经病变	Phase II
NP-1998	辣椒素局部用溶液	Acorda Therapeutics	糖尿病神经病变	Phase II
SKL-NP	HCN通道抑制剂	SK biopharmaceuticals	糖尿病神经病变	Phase II
VM202	HGF基因疗法	ViroMed/ VM BioPharma	糖尿病神经病变	Phase II
SSR180575	PBR激动剂	Sanofi	糖尿病神经病变	Failed
indantadol	NMDA受体拮抗剂	Vernalis	糖尿病神经病变	Failed
ARA 290	EPO类似物	Araim Pharmaceuticals	糖尿病神经病变	Phase I/II
D-美沙酮	NMDA受体拮抗剂	Relmada Therapeutics	糖尿病神经病变	Phase I/II
GSK962040	胃动素受体激动剂	GlaxoSmithKline	糖尿病胃轻瘫	Phase II
EVK-001	甲氧氯普胺鼻喷剂	Evoke Pharma	糖尿病胃轻瘫	Phase II
RM-131	胃饥饿素类似物	Rhythm Pharmaceuticals	糖尿病胃轻瘫	Phase II
TV1001	亚硝酸钠	TheraVasc	糖尿病血管病变	Phase II

韶光换

这表格……眼睛都给我看瞎了

孙艳红

糖尿病的并发症是数年甚至数十年病变累积的结果，控制或逆转这样一种病变真的很难，或许控制并发症的最好方法还是控制血糖。期待安全、有效的控制并发症的新药