【讨论】无菌制剂使用的氮气标准

幻影

GB/T 8979-2008 纯氮、高纯氮和超纯氮

那么做无菌粉针制剂中使用的是否必须用高纯氮，即99.999%，是否有必要呢。

大家评估及最终确认使用是什么标准的。

邵帅

请参考附件 也许对你一偶帮助氮气标准

编号	测试项目	标准(中国)（纯氮）	标准（USP32）	标准（EP60）	备注
1	气味	无特殊气味	无特殊气味	无特殊气味	法规GBT8979—2008  纯氮、高纯氮、超纯氮技术指标    药典USP32    药典EP60    GMP实施指南    药品生产验证指南
2	水分测试（与露点温度有关）	≤15.0×10-6	——	≤67ppm
3	氮气纯度	符合工艺要求99.99％	≥99.0	≥99.5
4	尘埃粒子测试	——	——	——
5	无菌性实验	＜1CFU/m3	——	——
6	氧气	≤50.0×10-6	≤1×10-2	≤50ppm
7	氢气	≤15.0×10-6	——	——
8	一氧化碳	≤5.0×10-6	≤1.0×10-5	≤5ppm
9	二氧化碳	≤10.0×10-6	——	≤300ppm
10	甲烷	≤5.0×10-6	——	——
11	参考依据	法规GBT8979—2008  纯氮、高纯氮、超纯氮技术指标    GMP实施指南    药品生产验证指南	药典USP32	药典EP60

氮气和压缩空气的尘埃粒子测试和微生物测试可以参照相应洁净级别和工艺的要求来规定标准。

porsche1921

所谓的高纯氮，是很难达到的！高纯氮标准中含氧量：要求小于3PPM，实际测量基本8以上。你的标准气可能都达不到这个标准

幻影

先说说个人观点：
如果企业购买制氮机，那么原气采用经验证达到无菌使用的压缩空气，最终制得氮气纯度99.9%完全能达到保护药品的作用，若要求达到99.999%，将耗费大量的能源以及压缩空气。
如果外购气瓶，无论要求99.9%还是99.999%，如果在保证气体确实符合纯度要求，那么含氧量对产品质量影响会有多大？

国内或国外GMP是否有依据，要求必须使用99.999%的高纯氮？评估的依据何在？

幻影

porsche1921 发表于 2014-3-20 11:01
所谓的高纯氮，是很难达到的！高纯氮标准中含氧量：要求小于3PPM，实际测量基本8以上。你的标准气可能都达不 ...

现在制氮机的纯度检测是通过在线的测试氧气的浓度，然后反推得到的氮气纯度。是否准确值得怀疑。

我现在就是不明白行业内都使用99.999%这种所谓高纯氮，有没有依据。

幻影

@石头968 @yuansoul 求真相

porsche1921

表3 - 2 《欧洲药典》制药用氮气标准
项H 限度
氮气纯度不得小于99. 5 %
氧气含量不大于50 ppm V/V
一氧化碳含量不大于5 ppm V/V
二氧化碳含量不大于300 ppm V/V
水分含量不大于67 ppm V/V
该标准系制药氮气的通用标准，可供我国企业参考。企业应根据氮气使用目的和产品
风险特点，确定企业特定的质量标准。实际上对产品质量更直接更重要的是与产品接触的
空间的氧气含量、药液中的溶解氧含量。氮气中的氧气含量限度应能保证达到产品中氧气
含量限度的目标。
②微生物含量限度
根据产品风险确定氮气的微生物限度。进人无菌区的氮气应经过除菌过滤，至少达到
A 级层流空气的微生物限度水平，即小于lCFU/m3。采用空气液化分馏方法制备的氮气,
生产过程中微生物残存的可能性很小，通常不需要规定、检验除菌过滤前的微生物含量
限度。
③氮气系统设计
氮气制备通常采用空气液化分溜技术。一般制药企业通常采购专业气体生产企业供应
的液氮，经蒸发气化后进入缓冲罐，再经管道送达使用点。在洁净厂房外的氮气管道通常
采用镀锌铁管，进入洁净室后采用不锈钢管。
氮气用量特别大的企业也会自行建造空气液化分饱车间以制备氮气。尽管我国药品监
管部门未将氮气列为生产监管的对象，企业仍应按照G M P 的原则严格管理这一重要的物
料的生产和质量控制。
对于采用分子筛技术制备氮气的小型装置，由于所制备氮气的纯度较低且受分子筛性
能的影响较大，企业应做详细调査确认其适用于本企业的目的。
为降低产品的风险，建议在氮气管道中安装在线氧气分析仪，以实现对氮气中残留氧
的连续监控。
无菌生产工艺使用的氮气，需要在使用点经过0. 2 2 ^ m孔径的终端气体过滤器过滤除
去可能存在的微生物和微粒。气体过滤器为疏水性过滤器，可方便地用纯蒸汽进行SIP。
我国G M P规定应定期检査这类气体过滤器的完整性。而欧盟G M P则要求对每批无菌工艺
生产后的气体过滤器进行完整性测试。
最终灭菌产品使用的氮气，建议经过除菌过滤器后再使用。由于相应的风险较低，通
常根据过滤器的使用寿命，每6 个月到1年更换1次过滤器。不必对过滤器进行灭菌。
④验证与检验
氮气系统的验证相对制药企业的其他工艺系统而言较为简单，符合验证的一般原则，
确认其供应能力和氮气质量符合标准即可。
应按照供应商确认的原则对氮气供应商进行审计确认，对每批氮气查验供应商提供的
化验证书。安装了在线氧分仪后，氮气的主要潜在风险得以可靠控制，不必对每批液氮另
行取样分析，通常每半年至一年进行一次确认性化验即可。

yuansoul

你们先打，我吃饭先

左司马

我们没用到。暂时不考虑。不过，你要看用途吧。或者，使用中的限度要求。比如：要求杂技在限度多少，或者，含氧量不能超过多少……

幻影

邵帅 发表于 2014-3-20 11:16
请参考附件 也许对你一偶帮助氮气标准

氮气和压缩空气的尘埃粒子测试和微生物测试可以参照相应洁净级别和 ...

谢谢！

，国内的要求为什么这么高。。。

幻影

porsche1921 发表于 2014-3-20 11:17
表3 - 2 《欧洲药典》制药用氮气标准
项H 限度
氮气纯度不得小于99. 5 %

{:soso_e179:}，谢谢讨论指导！

porsche1921

高的总是好的

幻影

porsche1921 发表于 2014-3-20 12:06
高的总是好的

高的有没有必要。高的合理性在哪里

porsche1921

幻影 发表于 2014-3-20 12:18
高的有没有必要。高的合理性在哪里

除了成本高以外，都是合理的！

幻影

porsche1921 发表于 2014-3-20 12:26
除了成本高以外，都是合理的！

。。。。。。

porsche1921

幻影 发表于 2014-3-20 12:30
。。。。。。

大多数人的想法！

yuansoul

幻影 发表于 2014-3-20 12:18
高的有没有必要。高的合理性在哪里

在龙族，不要先考虑科学，先考虑合法、合乌龟。

幻影

yuansoul 发表于 2014-3-20 12:54
在龙族，不要先考虑科学，先考虑合法、合乌龟。

按照指南，满足《欧洲药典》制药用氮气标准99.5%即可啊。

yuansoul

幻影 发表于 2014-3-20 13:08
按照指南，满足《欧洲药典》制药用氮气标准99.5%即可啊。

根据阅读法律的习惯，我更关心：“该标准系制药氮气的通用标准，可供我国企业参考。”同时你要注意到：“企业应根据氮气使用的目的和产品风险特点，确定企业特定的质量标准。”

换句话说，指南是这么教导你说的：“选择什么标准，需要自己判断。至于是否合法，首先看你在哪里办企业。”

幻影

yuansoul 发表于 2014-3-20 13:21
根据阅读法律的习惯，我更关心：“该标准系制药氮气的通用标准，可供我国企业参考。”同时你要注意到：“ ...

，要是合理我认了。可在完全没有必要的前提下，为了满足几个检查官的要求，我实在不愿花这冤枉钱。